Световната здравна организация (СЗО) определя анемията като състояние, при което червените кръвни клетки или способността на еритроцитите да пренасят кислород не могат да отговорят на физиологичните нужди на организма, които зависят от възрастта, пола, надморската височина, пушенето и бременността (1). Анемията е много често проявление на често срещани и сериозни заболявания. В тази рецензионна статия ние се фокусираме специално върху хемолитичните анемии, т.е. анемии, причинени от повишен разпад на еритроцитите, тяхната диагноза, диференциална диагноза, лечение и прогноза.
Анемията, т.е. анемия, е болестно състояние, при което количеството хемоглобин, обикновено хематокрит и брой еритроцити, е намалено под по-ниската физиологична стойност, т.е. при възрастен мъж намаление на хемоглобина под 130 g/l и при възрастна небременна жена под 120 g/l.
Според СЗО около една четвърт от световното население страда от анемия (1). Според данните на NCZI през 2016 г. са докладвани 48 333 пациенти с всички анемии, наблюдавани в хематологични центрове, от които 1556 са с диагноза вродена и придобита хемолитична анемия (2).
Етиология на анемията
След като се установи анемия, е необходимо допълнително диференциално диагностично изследване. Широкото въвеждане на анализаторите на кръвни клетки на практика даде възможност за точно определяне на индивидуалните параметри на кръвната картина, броя на ретикулоцитите и диференциалния брой на левкоцитите, което доведе до напредък в диагностиката и диференциалната диагноза на анемията (3).
Диагностика
Трябва да се обмисли внимателно историята на анемията. Информация за фамилна анемия, прояви на кървене (насочени въпроси), инфекции, хронични възпалителни заболявания, рак и тяхното лечение (лъчетерапия, химиотерапия, биологично лечение и др.), Възможни токсични ефекти (олово, бензен, алкохол) и за обезцветяване на фекалиите и урина (3).
По време на обективния преглед забелязваме предимно кожни изменения, бледност на лигавицата, прояви на кръвоизлив, лимфаденопатия, сърце (шумове, тахикардия, изкуствена клапа с възможна механична хемолиза), хепатомегалия, спленомегалия. Най-тежките симптоми на тежка анемия, като шок, хипотония и сърдечна или белодробна недостатъчност, са резултат от тъканна хипоксия, особено при пациенти в напреднала възраст.
Най-важните лабораторни тестове за диагностициране на хемолитична анемия са:
- хематологични: кръвна картина, брой ретикулоцити, намазка от периферна кръв (морфология на еритроцитите), диференциален брой левкоцити,
- биохимични: лактат дехидрогеназа, билирубин,
- имунохематологични тестове: директен и индиректен антиглобулинов тест, студени антитела,
- специални методи: осмотична резистентност, хемоглобин ELFO, секвениране на ДНК и др. (4, 5).
Хемолитична анемия
Нормалните еритроцити живеят в циркулацията на здрав индивид в продължение на 100-120 дни. След това те се фагоцитират в костния мозък, в по-малка степен в далака, черния дроб и други органи. Преждевременното разрушаване на еритроцитите настъпва по време на хемолиза. При патологични обстоятелства те изчезват предимно в далака, често в черния дроб или други органи (екстраваскуларна хемолиза), понякога директно в кръвния поток (вътресъдова хемолиза). Нормалният костен мозък има отличен еритропоетичен капацитет, който може да се увеличи от шест до десет пъти. Анемията възниква, когато има дисбаланс между образуването на еритроцити и смъртта, така че хемолитичната анемия се развива само когато костният мозък не е в състояние да компенсира ускореното разрушаване на еритроцитите. Леката хемолиза обикновено протича безсимптомно. Продължителната хемолиза или недостатъчната компенсаторна хематопоеза може да се прояви като клиничен шок като ангина пекторис или отказ на сърцето, белите дробове или други органи (6).
Хемолитичните анемии могат да бъдат разделени на вродени или придобити.
А. Вродена хемолитична анемия
1. Вродени хемолитични анемии от нарушения на мембраната на еритроцитите
а. Наследствена сфероцитоза
Наследствената сфероцитоза е заболяване с откриване на сфероцити в кръвта. Открити са много мутации, които водят до дефекти в мембранните протеини на еритроцитите, което води до повишена мембранна пропускливост за натрий и по този начин до нестабилност на цитоскелета на еритроцитите. Това води до промяна във формата на еритроцитите и до образуване на сфероцити, които се отделят в далака, което може да доведе до спленомегалия. При лабораторни тестове откриваме анемия, ретикулоцитоза, повишен MCHC, в микроскопската цитонамазка на периферна кръв има сфероцити, откриваме също хипербилирубинемия и намалено осмотично съпротивление.
Повечето пациенти са безсимптомни, евентуално само с лек подпис и не се нуждаят от лечение. При други заболяването може да се прояви като тежка хемолитична анемия в неонатална възраст. В други случаи откриваме жълтеница, спленомегалия или хепатомегалия, а в някои случаи и аномалии в развитието. Наследствената сфероцитоза може да бъде усложнена от апластична или хемолитична криза и холелитиаза в млада възраст (6, 7, 8).
б. Наследствена елиптоцитоза
Наследствената елиптоцитоза е характерна находка на елиптични еритроцити в периферната кръвна мазка. Това е разнородна група заболявания с различни клинични, генетични и биохимични прояви. Потвърдени са няколко промени в структурата или количеството на цитоскелетните протеини, които обикновено осигуряват двойно вдлъбната форма на червените кръвни клетки.
Повечето пациенти нямат клинични прояви, но може да се появи и клинично значима хемолиза. Елиптоцитите са по-малко деформируеми и поради това се унищожават в далака, което може да доведе до спленомегалия и евентуално холелитиаза.
Описани са и язви на долните крайници (6, 7).
° С. Акантоцитоза
Акантоцитите са големи еритроцити с множество неправилни тънки издатини. Акантоцитите се задържат в далака поради нарушена деформативност. Вродената акантоцитоза е автозомно-рецесивно заболяване. Намирането на акантоцити в периферната кръвна намазка не означава непременно наследствено заболяване, акантоцитите могат да бъдат открити и при някои други заболявания, особено при напреднали чернодробни увреждания, особено при алкохолна цироза на хепара, но също и при неалкохолен стеатохепатит, хипотермия и тиреоидит 7).
2. Вродена хемолитична анемия поради нарушен метаболизъм на еритроцитите
а. Дефицит на G6PD (глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа)
Дефицитът на G6PD е най-често срещаният ензимен дефект, засягащ над 400 милиона души по целия свят. Болестта е свързана с Х-хромозомата, което означава, че болестта се проявява при мъжете, жените са склонни да бъдат носители. Към днешна дата са идентифицирани повече от 300 варианта на заболяването. G6PD е ензим, който е част от пентозния шънт, който е единственият източник на NADPH, който предпазва еритроцитите от оксидативен стрес. Оксидативен стрес, напр. консумацията на боб или някои лекарства може да предизвика денатурация на хемоглобина, който е описан в периферните кръвни цитонамазки като тела на Хайнц. Хемолизата обикновено отзвучава спонтанно след приблизително 8-14 дни. Съобщава се за хронична хемолиза при много тежък дефицит на G6PD (9).
Лечението обикновено не е необходимо. Пациентите с потвърден дефицит на G6PD трябва да бъдат инструктирани относно диетичните мерки (не консумират боб) и трябва да избягват някои лекарства. В мета-анализи на Lai et al. описва повишен риск от развитие на захарен диабет при пациенти с установен дефицит на G6PD (10).
б. Дефицит на пируват киназа
Механизмът на хемолизата при дефицит на пируват киназа все още не е напълно изяснен. Известни са приблизително 100 мутации. Тежестта на дефицита варира от лека напълно компенсирана хемолиза без анемия до животозастрашаваща хемолитична анемия от неонатална възраст. Съобщава се за жълтеница, холелитиаза, дефицит на фолиева киселина и често спленомегалия при пациенти с тежка хемолиза. Усложненията включват преходна апластична анемия (често след парвовирусна инфекция) и кожни язви (8).
3. Хемоглобинопатия (различна структура на хемоглобина)
а. Хемоглобинопатия S
Най-честата хемоглобинопатия е хемоглобинопатия S, сърповидно-клетъчна анемия. Хемоглобинът S се различава от хемоглобина А по една аминокиселина в бета веригата, в която глутаминовата киселина се заменя с валин. След деоксигенирането хемоглобин S е 50 пъти по-малко разтворим от хемоглобин А и следователно молекулите на хемоглобина S се смесват в дълги полимери, които причиняват сърповидна форма на червени кръвни клетки. Те причиняват запушване на капилярите и по този начин тъканна хипоксия и увреждане на органите. Ако сърповидните червени кръвни клетки са краткотрайни, това състояние е обратимо. При многократна или продължителна промяна на формата еритроцитът става твърд и се отстранява от кръвния поток в далака или черния дроб, понякога се получава и вътресъдова хемолиза.
Клиничната картина е доминирана от хемолитична анемия, изострена от вазооклузивни свежи кризи, понякога апластични кризи. Инфекциите, понякога животозастрашаващи, са чести при децата. В зряла възраст има повишен риск от инсулт, остра коронарна болест на сърцето, язва на долните крайници, белодробна хипертония и други усложнения (11).
Лабораторните изследвания показват анемия с ретикулоцитоза, в периферната цитонамазка с откриване на сърповидно-клетъчни еритроцити и лептоцити и при еритробласти при хиперспленизъм. Откриваме увеличение на неконюгирания билирубин в биохимичните параметри. Хемоглобин S може да бъде потвърден чрез изследване на електрофореза на хемоглобин (11).
б. Други хемоглобинопатии
Има много други хемоглобинопатии, напр. хемоглобинопатии C, D, E, M и много други. Хемоглобинопатиите могат да причинят хемолитична анемия, но също и полиглобулия и цианоза. Появата обикновено е фамилна, но могат да възникнат и спонтанни мутации.
° С. Нестабилен хемоглобин
Нестабилните хемоглобини се причиняват от мутации в глобиновите вериги, които променят структурата на хемоглобиновия тетрамер, което води до тяхната нестабилност, нарушения на разтворимостта и вътреклетъчни утайки, които ние наричаме тела на Хайнц. Еритроцитите с такъв променен хемоглобин имат съкратена преживяемост. Тези заболявания се наричат още вродени хемолитични анемии с тела на Хайнц. При намалена деформация на еритроцитите, тяхното унищожаване настъпва в далака и впоследствие настъпва спленомегалия. Клиничните симптоми са пряко свързани с определен вариант на мутацията и нейния ефект върху стабилността на хемоглобина, от минимални симптоми до тежка хемолиза. В някои случаи се описва и наличието на тъмна урина или пигментация, чиято етиология все още не е изяснена в детайли (10).
Лечение на вродени хемолитични анемии
Вродените хемолитични анемии се лекуват симптоматично. Инфекциите трябва да се лекуват старателно и да се осигури ваксинация и цялостна хидратация. При значително намаляване на хемоглобина се правят трансфузии на еритроцити и понякога се посочва спленектомия. Трансплантацията на костен мозък е показана при някои тежки вродени хемолитични анемии, напр. при хемоглобинопатия S (11).