Резюме:
Екстракорпоралната фотохимиотерапия (ECP; фотофереза), имуномодулираща терапия, показва обещаващи резултати при лечението на хронично заболяване присадка срещу гостоприемник (cGvHD). Ние лекувахме шест пациенти (на възраст 33-54 години) с дълготраен рефрактерен екстензивен cGvHD. ECP се извършва три пъти седмично на изходно ниво при всички пациенти. Текущите терапии включват преднизон (n = 6), такролимус (n = 5), циклоспорин А (n = 2), хидроксихлорохин (n = 2), микофенолат мофетил (n = 1) и псорален плюс ултравиолетово лъчение A (n = 1 ). ). След средно 7, 2 месеца (диапазон 2–13 месеца) ECP, всички пациенти са имали или подобрение, или стабилизиране на склеродерматичните кожни промени, както и частично подобрение на нивата на чернодробните ензими. Омекотяването на кожата се наблюдава при четири пациенти и се съобщава за 3 до 8 седмици. Двама пациенти успяха да стеснят лечението със стероиди, а двама пациенти успяха да намалят ECP до два пъти седмично. ECP се понася добре. Нашите резултати подкрепят резултатите от предишни проучвания, което предполага, че ECP може да бъде от полза при пациенти с рефрактерен cGvHD.
Основното
Хроничната болест присадка срещу гостоприемник (cGvHD) е най-честото усложнение на алогенната трансплантация на костен мозък (BMT), засягащо приблизително 50% от дългосрочно оцелелите пациенти. 1 Хистологично, cGvHD се характеризира с повишено отлагане на колаген в целевите органи. 2 Клинично е аналогично на автоимунни заболявания, особено прогресивна системна склероза. Патогенезата на cGvHD е неясна, но може да включва активиране на получени от донори авторективни Т-хелперни лимфоцити и/или автореактивни Т-хелперни лимфоцити. Лечението от първа линия, състоящо се само от кортикостероиди или в комбинация с циклоспорин А, постига пълен отговор при приблизително 50% от пациентите. 4 Дори и при агресивно лечение, cGvHD се свързва със значителен процент на заболеваемост и смъртност, като смъртните случаи настъпват при 20–40% от пациентите. 5
Екстракорпоралната фотохимиотерапия (ECP; фотофереза), имуномодулираща терапия, одобрена за палиативно лечение на напреднал кожен кожен Т-клетъчен лимфом (CTCL), 6 и използвана в изследвания при няколко автоимунни заболявания и отхвърляне на органи, 7 показа обещаващи резултати при лечението на cGvHD проучвания в малки не малки проучвания. 8, 9, 10, 11, 12 ECP включва събиране на малко количество (2-5%) от мононуклеарни клетки от периферна кръв чрез афереза, излагане на тази фракция от клетки на ултравиолетово A (UVA) лъчение в присъствието на фотосенсибилизатора 8-метоксипсорален (8-MOP) в системата за екстракорпорален поток и последваща реинфузия на открити клетки. Този механизъм на действие на модалността може да включва модификации на активността на Т-клетките и цитокиновите профили. 6, 7 Тук описваме нашия опит с ECP при лечението на шест пациенти с дългосрочен рефрактерен екстензивен cGvHD.
методи
Допустимите пациенти са били на 18 години и са били диагностицирани с обширен cGvHD след алогенна BMT. Обширен стадий на cGvHD се дефинира като: (1) генерализирано засягане на кожата или (2) локализирано засягане на кожата и/или чернодробна дисфункция поради cGvHD, плюс едно от следните: чернодробна хистология, която показва хронична агресивна хепатитна мост некроза или цироза; очно заболяване (тест на Schimer с потапяне по-малко от 5 mm); участието на малките слюнчени жлези или устната лигавица е демонстрирано при лабиална биопсия; или участието на друг целеви орган. 2 Пациентите са лекувани между август 2000 г. и декември 2001 г. в амбулаторно заведение, специализирано в ECP в болница Morristown Memorial Hospital, Morristown, NJ, САЩ. Пациентите са имали право на ECP, независимо от употребата или вида на предишни терапии.
ECP се извършва с помощта на системата UVAR® XTS® (THERAKOS, Inc.). С тази система се получава малка част от кръвта на пациента с помощта на антеубитален венозен катетър, като машината изчислява количеството кръв, което трябва да се отстрани, въз основа на хематокрита на пациента. След това кръвта се разделя на еритроцити и подложка чрез центрофугиране. Еритроцитите се връщат на пациента, докато фракцията на буфите се обработва с разтворим 8-MOP (UVADEX®; THERAKOS, Inc) в концентрация 20 μg/ml и впоследствие се облъчва с UVA светлина на дължини на вълните от 320 до 400 nm. Обемът на добавения разтвор на 8-MOP се основава на следната формула: Обем на UVADEX = събраният обработващ обем × 0,0117. Обработката с ECP продължава 3-4 часа. В края на обработката облъчената фракция с бялото покритие се смесва отново. Първоначалната честота на ECP в това проучване беше три пъти седмично (редуващи се дни), като честотата намаляваше два пъти или веднъж седмично в зависимост от отговора на пациента. Текущите cGvHD терапии бяха използвани при необходимост и включваха циклоспорин А, хидроксихлорохин, микофенолат мофетил, преднизон, псорален плюс ултравиолетово А (PUVA) и такролимус. Освен това всички пациенти са получили стандартна антимикробна профилактика.
Пациентите, получаващи ECP, са получили базови прегледи, които включват пълна анамнеза и физикален преглед, лабораторни изследвания и оценка на кожата. Кожата се оценява по модифициран метод на склеродермия на кожата, като се палпират 22 области на тялото и се оценява по следната скала: 0 = нормално; 1 = концентриран; 2 = удебеляване, невъзможност за движение; и 3 = грубо, не може да се компресира (с възможен максимален резултат 66). 13 Клиничният статус се преоценява ежеседмично.
резултатът
Шест последователни пациенти с cGvHD са имали склеродермални кожни промени и системно заболяване (Таблица 1). Всички пациенти са се провалили в лечението от първа и втора линия. Пациенти 1 и 3 са имали анамнеза за остър GvHD. Средното време между BMT и ECP е 29,5 месеца (диапазон 18-43 месеца). Пациентите са лекувани с ECP средно 7,2 месеца (диапазон 2-13 месеца) (Таблица 2). Всички пациенти са имали или подобрение, или стабилизиране на кожни прояви и обща активност на заболяването (Таблица 3). Омекотяването на кожата се наблюдава при четирима пациенти (1, 4, 5 и 6) и е отбелязано още 3-8 седмици след започване на лечението с ECP. Пациент 5, който първоначално е показал хиперпигментация и склеродермални промени, обхващащи 30-40% от тялото й, е показал 67% намаляване на резултата от склеродермия на кожата след 10 месеца ECP. Пациент 4, който е имал изходно хиперпигментиран ретикулярно моделиран макулопапулозен обрив и тежки склеродермални промени в цялото тяло, също е показал значително подобрение на кожата след 10 месеца ECP, с подобрена физическа функция. Частично подобрение на нивата на чернодробните ензими се наблюдава при петима пациенти (1-5). Тромбоцитопенията се нормализира при пациент 1 след 13 месеца ECP. Язвите при пациент 1 са изчезнали и стабилизирани при пациент 1.
Маса в пълен размер
Маса в пълен размер
Маса в пълен размер
Двама пациенти (2 и 5) успяха да стеснят лечението с преднизон, а двама пациенти (1 и 5) успяха да намалят ECP до два пъти седмично (Таблица 2). Пациент 1 е в процес на намаляване на преднизон и такролимус в края на периода на изследване. Повишаване на дозата и/или започване на нова имуносупресивна терапия през периода на проучването се наблюдава при двама пациенти (1 и 2), което изключва адекватна оценка на ефектите на ECP при тези пациенти.
ECP обикновено се понася добре. При пациент 5, хемоглобинът и хематокритът намаляват на 6-та седмица от ECP, което изисква трансфузия и лечение с еритропоетин. При пациент 6, хемоглобинът намалява ECP на седмица 4, което изисква лечение с еритропоетин. Нито един пациент не е развил инфекции на мястото на венозния катетър.
дискусия
Нашият опит потвърждава, че ECP е възможно дори след няколко месеца огнеупорен cGvHD. И шестте пациенти в тази серия демонстрират стабилизиране на общата активност на заболяването, а трима пациенти (4, 5 и 6) са имали незабавно омекотяване на кожата, когато ECP се използва с постоянни или намаляващи дози съпътстващи терапии. Склеродерматичният cGvHD представлява впечатляващо терапевтично предизвикателство, защото склерозата бавно се променя, ако изобщо се промени. Пациентите с активно заболяване показват прогресивна склероза и често еритем в предния край на склерозата, докато пациентите, които се повлияват от лечението, нямат нито нови области на склероза, нито еритема. Според тази дефиниция всички наши пациенти реагираха клинично. Такива резултати са от значение, тъй като пациентите с cGvHD с екстензивно заболяване, чернодробна дисфункция или съпътстваща тромбоцитопения имат лоша прогноза. Нашите резултати се удължават с резултатите от предишни доклади при малки групи пациенти с cGvHD, лекувани с ECP. 8, 9, 10, 11, 12
Понастоящем няма стандартен терапевтичен подход за лечение на пациенти с рефрактерни cGvHD, които развиват склеродермални кожни промени, които ограничават функцията. Описаните тук клинични наблюдения допълнително предполагат, че ECP може да играе роля в спасителната терапия на cGvHD. Понастоящем не е ясно дали ECP може да предотврати увреждане на крайните органи, да промени естествения ход на заболяването или да увеличи преживяемостта при пациенти с cGvHD. Впоследствие са необходими контролирани дългосрочни проспективни проучвания за допълнителна оценка на клиничната полезност на ECP при лечението на cGvHD.