Тази статия е актуализирана
абстрактно
Проучванията in vitro и in vivo показват, че цитохром Р 450 3А4 (CYP3A4) участва в метаболизма на естрогена. Има доказателства, че грейпфрутът, инхибитор на CYP3A4, повишава плазмените концентрации на естроген. Тъй като е известно, че естрогенът е свързан с риск от рак на гърдата, вероятно е редовният прием на грейпфрут да увеличи риска от рак на гърдата при жената. Проучихме връзката между приема на грейпфрут и риска от рак на гърдата в проучване на многонационална кохорта в Хавай - Лос Анджелис, която е обещаваща група, която включва повече от 50 000 жени в постменопауза от пет расови/етнически групи. 1657 случая на рак на гърдата са на разположение за анализ. Приемът на грейпфрут е бил значително свързан с повишен риск от рак на гърдата (относителен риск = 1,30, 95% доверителен интервал 1, 06-1,58) при пациенти в категорията с най-висок прием, т.е. една четвърт от грейпфрута на ден в сравнение с други пациенти. . - потребители (тенденция P = 0, 015). Повишен риск от подобен мащаб е наблюдаван при потребители на естроген, потребители на естроген + прогестин и при пациенти, получаващи хормонална терапия. Приемът на грейпфрут може да увеличи риска от рак на гърдата при жени в менопауза.
Основното
Инхибиращият ефект на сока от грейпфрут върху чревната система на цитохром P 450 3A4 (CYP3A4) е открит случайно през 1989 г. по време на проучване за тестване на ефекта на етанола върху блокера на калциевите канали (Bailey et al., 1989, 1991). На субекта се прилага сок от грейпфрут, за да се прикрие вкусът на етанол. Последващи проучвания установяват, че чрез инхибиране на ензимната система CYP3A4, предимно в черния дроб и тънките черва (Guengerich, 1999; Veronese et al, 2003), сокът от грейпфрут взаимодейства с повече от 60% от перорално приложените лекарства, което води до увеличаване на техния серум. (Maskalyk, 2002; Bailey and Dresser, 2004). Консумацията на една чаша (6 унции) може да доведе до максимален остър фармакокинетичен ефект (Edgar et al., 1992; Lundahl et al., 1995, 1997; Dahan and Altman, 2004) с повишена орална бионаличност, която настъпва до 24 часа след консумация на сок (Bailey and Dresser, 2004).
От 1989 г. списъкът на лекарствените взаимодействия със сок от грейпфрут е разширен, за да включва орален 17β-естрадиол и прогестерон (Guengerich, 1999; Maskalyk, 2002; Medical Letter, 2005). Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) разпореди етикетирането на хормонални продукти за жени в постменопауза, като в момента предупреждава, че сокът от грейпфрут може да повиши нивата на естроген в плазмата (US Food and Drug Administration, 2006). Schubert et al. (1994) установяват, че сокът от грейпфрут увеличава площта под кривата на естрадиола с приблизително 20% при жените след овариектомия. Наскоро съобщихме, че ендогенните нива на естроген са били приблизително 30% по-високи при жени в постменопауза, които са прекратили естествено периода и които са консумирали еквивалент на грейпфрут или повече дневно (Monroe et al, 2007).
Добре известно е, че естрогенът е свързан с риска от рак на гърдата (Key et al, 2002). По този начин, ако приемът на грейпфрут засяга метаболизма на естрогена, което води до по-високи нива на циркулация, тогава е биологично приемливо редовният прием на грейпфрут да увеличи риска от рак на гърдата при жената. Доколкото ни е известно, тази хипотеза все още не е проучена в нито едно проучване. Това проучване изследва връзката между приема на грейпфрут и риска от рак на гърдата в проучването Хавай - Лос Анджелис с многоетническа кохорта (MEC).
Материали и методи
Проучване на популацията
MEC е създаден между 1993 и 1996 г., когато 96 810 възрастни мъже и 118 441 възрастни жени на възраст 45–75 години в началото на лечението са попълнили 26-страничен самоналожен въпросник, който включва въпросник за количествена честота на храна (FFQ) и информация за демографски фактори, лично поведение, предишни медицински състояния, употреба на наркотици, фамилна анамнеза за често срещани ракови заболявания, а при жените - репродуктивна история и употреба на орални контрацептиви и хормонална терапия (HT). Изследването е одобрено от Институционалните експертни групи в Университета на Хавай и Университета на Южна Калифорния. Допълнителни подробности относно изследването са предоставени другаде (Kolonel et al., 2000).
В това проучване са включени само жени от пет расови/етнически групи - афроамериканци, японци, латиноамериканци, местни хавайци и кавказци. Включихме само жени, които съобщават, че менструацията им естествено е спряла или е причинена от оофоректомия. Жените, претърпели хистеректомия, но съобщили за един или повече яйчници, които все още са непокътнати, бяха изключени. Също така изключихме жени с липсващи или невалидни данни за тегло, ръст, употреба на естроген и/или прогестин, възраст в менархе, паритет, възраст при първо раждане, възраст в естествена менопауза или възраст при двустранна охореактомия, физическа активност, статус на пушене, или Ниво на образование. Също така изключихме субекти, които са били диагностицирани с рак, различен от немеланомен кожен рак преди влизане в кохортата. И накрая, изключихме субектите, ако приемът на калории или компоненти (мазнини, протеини и въглехидрати) от изходното ниво на FFQ са извън определения диапазон (Nothlings et al, 2005) В резултат на това има данни за 46 080 жени в менопауза за анализ.
надзор
Случаите на заболеваемост от рак на гърдата в Калифорния са идентифицирани чрез свързване с SEER регистъра на окръг Лос Анджелис и Калифорнийския държавен регистър за рака (CCR). Раковите инциденти на Хаваите са идентифицирани чрез Националния регистър на Хавайските региони SEER, а CCR е използван за идентифициране на случаи, които са се преместили в Калифорния. Софтуерната програма е използвана за осъществяване на вероятностна връзка за данни, като се използва номер на социално осигуряване, име и дата на раждане. На 98,7% от кохортата имахме номер на социално осигуряване. Освен това установихме, че след среден период от 7 години в кохортата процентът на миграция е бил 3,7% (4,9% за участниците в Хавай и 2,5% за участниците в Калифорния). Въпреки че степента на миграция на Хаваите е малко по-висока, Калифорния е основната дестинация за тези мигранти, така че повечето остават под наблюдение на рака. Смъртността се определяше ежегодно чрез препратка към държавни досиета за смърт в Калифорния и Хавай и редовно към Националния индекс на смъртта. Последващото време започна в деня, в който респондентът попълни основния въпросник и, в случая на анализа, предоставен в този документ, продължи до 31 декември 2002 г. Субектите бяха цензурирани в деня на последното проследяване, датата на смъртта или диагнозата рак.
Оценка на приема на грейпфрут от основния въпросник
Диетичните методи за оценка са описани подробно другаде (Kolonel et al., 2000). FFQ помоли респондентите да посочат колко често ядат „грейпфрут или помело“ през последната година и обичайните размери на порциите. Обичайното приемане беше записано чрез посочване на една от следните осем честоти: никога или почти никога; веднъж месечно; 2-3 пъти месечно; веднъж седмично; 2-3 пъти седмично; 4-6 пъти седмично; веднъж дневно; 2 или повече пъти на ден. Размер на порцията за цял грейпфрут, включително чаши или по-малко, ½ грейпфрут или чаши и 1 чаша или повече. Средното тегло на един грейпфрут се оценява на 240 g. Общият прием на грейпфрут се изчислява чрез умножаване на честотата и размера на порцията и се изразява в грамове на ден. Не успяхме да определим количествено приема на сок от грейпфрут, защото той беше комбиниран с портокалов сок в FFQ. Ефективността на FFQ в подпроучването за калибриране е описана по-рано (Stram et al, 2000).
Използване на менопаузална хормонална терапия от основния въпросник
Пациентите бяха помолени да използват естрогенна терапия при менопауза (ET) и прогестинова терапия (PT) отделно в изходния въпросник. Терапията с естроген + прогестин (EPT) се изчислява въз основа на припокриването между периодите, докладвани от ET и PT (Lee et al, 2006). За този анализ използвахме категорична променлива, дефинирана както следва: (1) без използване на HT; (2) минала употреба на HT; (3) текущо използване на ET; и (4) едновременна употреба на EPT.
Статистически анализ
В това проучване добавянето на общо фибри и разтворими фибри към статистическия модел модифицира оценката на риска от рак на гърдата, свързан с приема на грейпфрут (RR 1 до RR 2 в таблица 2). Въз основа на нашето наблюдение, че общият прием на фибри и разтворими фибри са значително свързани със серумните нива на естроген при естествено постменопаузални жени и in vitro доказателства, че някои фибрени компоненти, особено лигнин, имат способността да адсорбират естроген, лечението ще даде по-точна оценка от риск от рак. гърдата във връзка с приема на грейпфрут.
В съответствие с други проучвания за употребата на естроген в постменопауза, ние открихме повишен риск от рак на гърдата, особено сред настоящите потребители на EPT. Една от целите на нашето проучване беше да се изследва рискът от рак на гърдата, свързан с приема на грейпфрут от подгрупата на употребата на НТ в менопауза. Тъй като ендогенните естрогени се метаболизират по същия начин, както екзогенните естрогени (US Food and Drug Administration, 2006), предположихме, че приемът на грейпфрут би увеличил риска от рак на гърдата при жената, независимо от употребата на HT. Подкрепа за хипотезата сред жените, приемащи ХТ, беше предоставена чрез предупреждение в предписаното от FDA обозначение на продуктите за НТ в менопауза, че сокът от грейпфрут може да повиши нивата на естроген в плазмата.
Връзката между приема на грейпфрут и риска от рак на гърдата е ясно наблюдавана при потребителите на HT, както и при настоящите потребители на ET и EPT. Интересното е, че RR на ден за рак на гърдата, свързан с консумацията на грейпфрут или повече, в сравнение с потребителите е 44% по-висок при жените, които никога не са използвали HT, 36% по-висок при настоящите потребители на ЕТ и 27% по-висок при настоящите потребители на EPT. на рак на гърдата, свързан с консумация на грейпфрут, е 32% по-висок при жени с бедност/нормално тегло и 26% по-висок при жени с наднормено тегло/затлъстяване. Взети заедно, тези резултати за НТ и ИТМ предполагат, че рискът от рак на гърдата, свързан с приема на грейпфрут, е по-силен за подгрупите жени с по-ниски нива на циркулиращ естроген.
Това откритие за намален ефект на грейпфрут при жени с по-висок ИТМ е подобно на по-ниския ефект на ЕТ върху риска от рак на гърдата при жени с по-висок ИТМ (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997; Schairer et al, 2000; Millions of Women Collaborative Studies, 2003; Beral et al, 2005). По-ниският RR, свързан с ET при по-тежки жени, може да се обясни с повишени нива на ендогенен естроген при по-тежките жени, а подробният анализ предполага, че ефективният таван на естроген на гърдата за жените достига ИТМ от приблизително 32 kg m-2 (Wu et al., 2007). По подобен начин повишените нива на естроген от приема на грейпфрут могат да имат все по-малък ефект от "базовите" нива на естроген. Тъй като "изходното" ниво на естроген при жени с ЕТ или ЕРТ е по-високо от ефективното ограничение на естрогена (Wu et al., 2007), повишеният риск от прием на грейпфрут при тези жени може да бъде отчасти дългосрочен ефект от повишените нива на прогестерон при жени, използващи естроген. преди периода на менопаузата, но това все още не е изследвано.
Предишни проучвания показват, че степента на взаимодействие на сок от грейпфрут варира в широки граници между отделните индивиди (Bailey et al., 1993, 1995; Lown et al., 1997; Bailey and Dresser, 2004). Субектите с най-висока чревна експресия на CYP3A4 показват най-голямо увеличение на плазмените концентрации на фелодипин след приложение на сок от грейпфрут (Lown et al., 1997). Понастоящем няма начин да се предвиди потенциално взаимодействие; такива изследвания са спешно необходими.
Биологично приемливо е приемът на грейпфрут да увеличи риска от рак на гърдата при жени в менопауза. Резултатите от това проучване обаче трябва да бъдат потвърдени в други проучвания с по-сложни мерки за прием на грейпфрут, които включват цели плодове и сок от грейпфрут.