Синдромът на Шегрен е системно възпалително заболяване на съединителната тъкан, което засяга предимно екзокринните жлези. Възпалителните лимфоцитни инфилтрати постепенно разрушават функционалния епител на слъзните и слюнчените жлези, структурни промени впоследствие се проявяват чрез намалено производство на сълзи и слюнка. В допълнение към проявите на жлезата могат да присъстват и екстрагландуларни симптоми. Най-честите екстрагландуларни прояви са артралгия и артрит, кожен васкулит, феномен на Рейно и функционални бъбречни аномалии. Диагностиката и лечението на заболяването изискват сътрудничеството на ревматолог, офталмолог и оториноларинголог. Същността на лечението е локална очна и орална терапия, екстрагландуларните симптоми обикновено изискват лечение с лекарства, модифициращи заболяването (DMARDs), тежки форми и лечение с глюкокортикоиди.
Определение
Синдромът на Шегрен е системно възпалително заболяване на съединителната тъкан, което засяга предимно екзокринните жлези. Възпалителните лимфоцитни инфилтрати постепенно разрушават функционалния епител на слъзните и слюнчените жлези, структурни промени впоследствие се проявяват чрез намалено производство на сълзи и слюнка. В допълнение към проявите на жлезата могат да присъстват и екстрагландуларни симптоми.
Заболяването може да се прояви самостоятелно като първичен синдром на Шегрен или заедно с други възпалителни ревматични заболявания като вторичен синдром на Шегрен. Заболяванията, най-често придружени от вторичен синдром на Sjögren, са ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус, дерматомиозит и синдром на Sharp.
История
Първите описания на кератит, сухота в устата и разширяване на слюнчените жлези датират от Хадден и датират от 19-ти век, но връзката между полиартрит и системно заболяване на съединителната тъкан не е определена до шведския офталмолог Сьогрен през 1933 г. (1, 2) . Описание на типични лимфоцитни инфилтрати на околоушните слюнчени жлези датира от 1953 г. от Morgan и Castelman (3).
Епидемиология
Синдромът на Шегрен може да се появи на всяка възраст, но най-високата честота е през четвъртото и петото десетилетие от живота. Жените са засегнати девет пъти по-често от мъжете. Въпреки че разпространението на заболяването е високо и в някои области достига до 1-3%, симптомите на заболяването често остават незабелязани от лекарите и поради това се диагностицират недостатъчно. Честотата е 3,9/100 000 годишно (4).
Етиология и патогенеза
Както при повечето системни възпалителни заболявания, точната етиология на заболяването е неизвестна при синдрома на Sjögren. Очаква се комбинираният ефект от хормонални промени и промени в активирането на имунната система, инфекция с някои видове вируси при генетично предразположени индивиди. Вероятно най-горещите кандидати сред вирусите са цитомегаловирусът, HIV или HTLV-1 вирусът, както и вирусът на хепатит С. Хроничното възпаление впоследствие води до увреждане на екзокринната жлеза.
Клинични проявления
Клиничните признаци на заболяването могат да бъдат разделени на жлезисти и екстрагландуларни.
Симптоми на жлезата възникват в резултат на засягане на екзокринната жлеза, като доминиращите симптоми са очните и оралните симптоми.
Очни симптоми възникват в резултат на заместване на функционалния слъзен епител с прояви на намалено образуване на сълзи - сух кератоконюнктивит. Обективните находки включват пръскане с конюнктива, натрупване на лигавични секрети във вътрешния ъгъл на окото и понякога разширяване на слъзните жлези. Пациентите се оплакват от изгаряне на очите, пясък в очите и фоточувствителност. Тестовете за обективизация на ксерофталмия включват тест на Ширмер или оцветяване с бенгалско червено или флуоресцеин (5).
Орални симптоми те възникват в резултат на лимфоцитна инфилтрация на слюнчените жлези, с последващото им разрушаване и функционална недостатъчност. Обективните симптоми на ксеростомия са сухи, гладки, зачервени езици и често кариозни зъби. Пациентите се оплакват от повишено образуване на кариес, изгаряне на езика и проблеми с поглъщането на суха храна. Прост метод за обективизиране на симптомите на сухота в устата е нестимулираният тест за сиалометрия. Други възможни методи са сиалография, сцинтиграфия на слюнчените жлези, сонография или ядрено-магнитен резонанс на слюнчените жлези, но биопсията на малката слюнчена жлеза от долната устна е очевидно най-чувствителна.
Други симптоми на жлезата са тези, които са резултат от засягане на екзокринните жлези в дихателните пътища, панкреаса, носната и вагиналната лигавица, но също и в кожата.
Екстрагландуларни симптоми в допълнение към системни симптоми като повишена умора, субфебрилитет, миалгия, има и симптоми, произтичащи от лимфоцитна инфилтрация на различни органи (7).
Ставни симптоми, като артралгия, сутрешна скованост, епизодичен артрит, понякога хроничен артрит и артропатия на Jaccoud, са чести клинични прояви на синдрома на Sjögren. Докато епизодичният артрит може да се наблюдава при 50% от пациентите, епизодичната артралгия е налична при до 75% от пациентите. Артритът няма корелат в рентгеновата картина.
Нарушения на кожата може да има характер на съдова пурпура с хистологични находки на левкоцитокластичен васкулит, но феноменът на Рейно или подчертано сухата кожа също е често срещана кожна проява.
В допълнение към ксеротрахеята, която е причинена от инвалидност на жлезата, можем и вътре дихателно увреждане при синдрома на Sjögren също от време на време се наблюдава развитие на интерстициална белодробна болест със значителна лимфоцитна инфилтрация (8).
Дисфагия, което е рядък стомашно-чревен симптом, се причинява както от липса на слюнка, така и от хипомотилитет на хранопровода (9). Други симптоми на стомашно-чревни разстройства включват гадене и диспепсия (8). Типичен хистологичен симптом е атрофичният гастрит с подчертан лимфоцитен инфилтрат. Това може да доведе до ахлорхидрия и пернициозна анемия. При пациент със синдром на Sjögren и повишени чернодробни ензими трябва да се има предвид често съвпадащата първична билиарна цироза с позитивност към антимитохондриални антитела (10).
Бъбречна недостатъчност, което се проявява при приблизително 15-25% от пациентите, най-често се проявява с лека протеинурия и тубулна дисфункция на бъбречната тубулна ацидоза или полиурия при нефрогенен безвкусен диабет (11). Типична хистологична находка е лимфоцитна инфилтрация с тубулна атрофия и понякога фиброза.
Клинични признаци неврологично увреждане двигателната невропатия е чувствителна hnutí в периферната нервна система, като последица от vasa nervorum при васкулит на малки съдове. Рядко има симптоми на засягане на централната нервна система, които могат да имитират множествена склероза (12).
Интересно съвпадение е налице при до 1/3 от пациентите автоимунен тиреоидит, Тиреоидни антитела могат да бъдат намерени при до 50% от пациентите с първичен синдром на Sjögren (13). От противоположната гледна точка е възможно да се докаже наличието на първичен синдром на Sjögren при до 10% от пациентите с автоимунен тиреоидит (14).
Тъжната статистика е, че пациентите с първичен синдром на Sjögren имат до 44 пъти повишен риск от развитие лимфоми в сравнение с общото население (15). Тези лимфоми са предимно В-клетъчни лимфоми. Пациентите с едностранно или двустранно увеличение на околоушните жлези, спленомегалия, лимфаденопатия, нисък С4 комплемент и смесена моноклонална криоглобулинемия II са изложени на повишен риск. тип (16).
Лабораторни находки
Леката анемия при хронични заболявания и левкопения с наличие на анти-левкоцитни антитела са често срещани находки в кръвната картина. Тромбоцитопенията е необичайна.
Повишено утаяване на червените кръвни клетки при нормални нива на CRP може да се наблюдава при приблизително 80% от пациентите.
Хипергамаглобулинемията е лабораторно откритие, което се наблюдава при до 80% от пациентите с първичен синдром на Sjögren (3).
Може да присъстват анти-Ro/SS-A и/или анти-La/SS-B антитела, като по-специфични са анти-La/SS-B антитела, които играят важна роля в развитието на вроден сърдечен блок при деца на пациенти със синдром на Sjögren (17). Други антитела, като ревматоиден фактор или антинуклеарни антитела, присъстват, но не са специфични за синдрома на Sjögren.
Диференциална диагностика
Има широк спектър от заболявания, които имитират симптомите на първичен синдром на Sjögren. При диференциална диагноза трябва да вземем предвид саркоидоза (18), болест на Микулич, присадка срещу гостоприемник, амилоидоза, HIV инфекция (19), HTLV-1 или хепатит С (20). Хистологичните находки и липсата на специфични анти-Ro/SSA и anti-La/SSB антитела често са полезни при диференциална диагноза.
Критерии за класификация
Въпреки че разпространението на заболяването е високо, достигайки до 1-3% сред възрастното население, синдромът на Sjögren принадлежи към група заболявания, които често се диагностицират по-слабо от лекарите. Това може да бъде обусловено и от необходимостта от интердисциплинарно сътрудничество между ревматолог, офталмолог и УНГ лекар или зъболекар.
Друг недостатък е класификацията на самата болест. Проблемът с правилния подбор на изследвания при класификация на болестите е ясно демонстриран от до 12 различни критерии за класификация, разработени между 1965 и 2012 г. Разногласията при избора на диагностични инструменти за повишаване на специфичността и чувствителността доведоха до работните групи на SICCA и EULAR през 2012 г. Резултатът от тази среща е критериите за класификация на Американския колеж по ревматология/Европейска лига срещу ревматизма за първичен синдром на Sjögren, които комбинират тестове на предишните критерии (Таблица 1) (21).
Лечение
Възможността за засягане на няколко органа и органни системи изисква мултидисциплинарност не само при диагностицирането, но особено при лечението на това хронично автоимунно заболяване. Очните симптоми се лекуват от офталмолог, орален зъболекар или оториноларинголог, мускулно-скелетни симптоми, ревматолог, белодробно разстройство, пулмолог и често свързани с депресия и признаци на фибромиалгия и психиатри. Фондацията за синдром на Шегрен (SSF) разработи препоръки за лечение на синдрома на Шегрен.
Препоръки за очни увреждания
Лечението на очното засягане зависи от степента на очно засягане, както и от това дали жлезите на Meibom са засегнати или не. Първият стълб на лечението е обучението на пациента от офталмолог за промени в начина на живот и премахване на употребата на системни лекарства, което насърчава развитието на сухота в очите. Следващата стъпка е прилагането на изкуствени сълзи, гелове или мехлеми, ако е засегната мейбомиевата жлеза, също със съдържание на липидни компоненти. Ако това лечение се провали, офталмологът разширява лечението си до секретогаз (пилокарпин, цевимелин), локално приложение на циклоспорин, автоложен серум, внезапни глюкокортикоиди, контактни лещи, но също така и незначителни хирургични процедури като точкова оклузия на слъзния канал. Ако тези процедури също са неефективни, трябва да се има предвид и необходимостта от системно лечение, операция на клепачите или освобождаване на мейбомиевата жлеза (26, 27, 28, 29).
Препоръки за орално увреждане
Група зъболекари и специалисти по орална медицина са разработили препоръки за профилактика на зъбен кариес при пациенти със синдром на Sjögren. Препоръките бяха разделени на 4 групи - използване на флуорид, стимулация на слюнката, антимикробна терапия и нефлуоридна реминерализация. Локално прилаганият флуорид, който изглежда ефективен за предотвратяване на кариеса, очевидно има най-високата препоръчителна сила. Производството на слюнка може допълнително да се насърчи чрез стимулиране на дъвченето на дъвка и захари без захар, ксилитол, манитол и чрез предписване на лекарства, съдържащи пилокарпин и цевимелин. Хлорхексидин, прилаган под формата на бои, гелове или изплаквания или минерализация на нефрориди, може да се има предвид при пациенти със значително образуване на кариес (26, 30, 31, 32).
Препоръки за системни прояви
Тъй като предишните препоръки за лечение на тежки системни прояви при синдрома на Сьогрен бяха само „заимствани“ препоръки, използвани при лечението на системен лупус еритематозус или ревматоиден артрит, група ревматолози разработи нови по-специфични препоръки за лечение на възпалителна мускулно-скелетна болка при системен лупус еритематозус биологични лекарства.
Антиревматични лекарства, модифициращи заболяването (DMARDs)
Първичната линия DMARD беше ясно признат хидроксихлорохин, който в няколко проучвания успя да намали възпалителната мускулно-скелетна болка и да намали нивото на маркерите на възпалението (26, 33, 34, 35, 36). Във втория ред могат да се имат предвид други лекарства, модифициращи заболяването (DMARDs), като метотрексат, азатиоприн или циклоспорин или лефлуномид (26, 37, 38, 39). Лечението с глюкокортикоиди може също да се обмисли за кратко време.
Умора
Умората се влияе най-ефективно от упражненията (40). И обратно, лечението с дехидроепиандростерон не се препоръчва (26, 41, 42). Лечението с хидроксихлорохин може да се обмисли в избрани ситуации (26).
Биологично лечение
Биологичното лечение с ритуксимаб (химерно моноклонално антитяло, специфично за CD20 В-лимфоцитите) придобива все по-голямо значение при лечението на синдрома на Sjögren, където консервативната терапия се провали при лечението на тежки органични прояви като криоглобулинемия с васкулит и палеж васкулит, белодробно засягане. или периферен мононеврит (26, 43, 44, 45, 46, 47, 48). Въпреки това, рисковете му, като инфузионни реакции, инфекции, реактивиране на хепатит или гъбични инфекции или прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия, също трябва да бъдат ясно оценени преди лечението с ритуксимаб.
Специалистите, от друга страна, ясно се съгласиха с препоръката, че инхибиторите на TNF-α не трябва да се използват за лечение на сикка проявите на синдрома на Sjögren (26, 49, 50). Разбира се, това ограничение не се прилага, ако ревматологът посочва инхибитори на TNF-α при лечението на ревматично заболяване, различно от синдрома на Sjögren.
Нови препоръки за лечение на първичен синдром на Шегрен бяха унифицирани за първи път в историята и подчертаха необходимостта от интердисциплинарно сътрудничество не само при диагностицирането, но и при лечението на първичен синдром на Шегрен, определиха компетенциите на отделните специалисти и подчертаха сложността на терапията.
Заключение
Синдромът на Шегрен е едно от системните заболявания на съединителната тъкан, което въпреки честата си поява често се изследва от лекарите. Въпреки че ксеростомията и ксерофталмията са основните симптоми, екстрагландуларните симптоми често могат да бъдат водещи прояви. Тъй като синдромът на Sjögren е мултисистемно заболяване на съединителната тъкан, неговото диагностициране и лечение изискват мултидисциплинарен подход от офталмолог, оториноларинголог и ревматолог или друг експерт.