Одобрен текст за решение за промяна, ev. номер: 2018/03372-ZME 2016/05530-ZME
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
капсули с контролирано освобождаване
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка капсула Entocort 3 mg съдържа 3 mg будезонид.
Помощно вещество с известен ефект: Всяка капсула Entocort 3 mg съдържа 320 mg захароза.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Капсула с контролирано освобождаване
Твърди непрозрачни желатинови капсули, сиво-розови, с надпис „CIR 3 mg“.
Капсулите с контролирано освобождаване съдържат стомашно-устойчиви гранули с контролирано освобождаване. Лекарството се освобождава само в илеума и дебелото черво възходящо.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Болест на Crohn: Лечение на лека до умерена болест на Crohn, която засяга илеума и дебелото черво възходящо.
Микроскопски колит: Индукция на ремисия при възрастни пациенти с активен микроскопичен колит.
Поддържане на ремисия на микроскопичен колит, като поддържащото лечение започва само след рецидив на симптомите на микроскопичен колит след първоначално лечение.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Активна болест на Crohn: Дозата трябва да се коригира в зависимост от активността на заболяването. Препоръчителната дневна доза за активно заболяване е 9 mg (3 капсули) за 8 седмици. Пълният ефект на лекарството обикновено се постига след 2-4 седмици лечение. Трябва да се приема сутрин. Капсулите трябва да се поглъщат цели.
Препоръчителната доза по време на ремисия на заболяването е 6 mg (2 капсули).
В случай на промяна от преднизолон към будезонид при пациенти, лекувани със стероиди, препоръчителната доза е 6 mg веднъж дневно. След започване на лечение с капсули Entocort, дозата на преднизолон трябва постепенно да се намалява.
Активен микроскопичен колит: Препоръчителната доза е 9 mg веднъж дневно сутрин (3 капсули).
Поддържане на ремисия на микроскопичен колит: Препоръчителна доза: 6 mg веднъж дневно сутрин (еквивалентно на 2 капсули), при стабилни асимптоматични пациенти дозата може да бъде намалена до 3 mg веднъж дневно сутрин (еквивалентно на 1 капсула).
Активна болест на Crohn: Деца на възраст ≥ 8 години с тегло над 25 kg: Препоръчителната дневна доза за леко до умерено активно заболяване е 9 mg (3 капсули) за 8 седмици. Пълният ефект на лекарството обикновено се постига след 2-4 седмици лечение. Капсулите трябва да се приемат сутрин.
Няма опит при деца повече от 12 седмици.
Когато Entocor се дава на пациенти в напреднала възраст, дозата е същата като при възрастни. Опитът при възрастните хора обаче е ограничен.
Пациенти с чернодробни заболявания
Нарушената чернодробна функция увеличава системната бионаличност на будезонид.
По време на стресови ситуации, висока температура и претоварване може да се наложи увеличаване на дозата или добавяне на системни глюкокортикоиди към лечението. По-високи дози инсулин могат да се наложат при диабетици по време на лечение с глюкокортикоиди.
Лечението с капсули с ентокорт трябва да се прекратява постепенно (вж. Точка 4.4).
Капсулите трябва да се поглъщат цели с вода.
При пациенти, които имат затруднения с преглъщането, капсулите могат да се отварят и съдържанието да се поглъща след смесване със супена лъжица ябълков сок. Съдържанието на капсулите не трябва да се смачква или дъвче.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Могат да се появят нежелани реакции, характерни за системните кортикостероиди. Потенциалните системни ефекти включват глаукома.
Трябва да се внимава при пациенти с всяка инфекция, хипертония, захарен диабет, остеопороза, пептична язва, новоразвити чревни анастомози, психози, сърдечна недостатъчност, глаукома или катаракта и глаукома или диабет в семейството.
При системна и локална употреба на кортикостероиди могат да се съобщят зрителни нарушения. Ако пациентът развие симптоми като замъглено зрение или други зрителни нарушения, той трябва да бъде насочен към офталмолог, за да прецени възможните причини, които могат да включват катаракта, глаукома или редки заболявания като централна серозна хориоретинопатия (CSCR), за които се съобщава със системни и локални кортикостероиди.
При преминаване от конвенционален стероид към Entocort могат да се появят симптоми, свързани с промяна в системната дозировка на стероиди. Нежелани реакции могат да се появят по време на намаляване на дозата на преднизолон и в началото на лечението с Entocort (вж. Точка 4.8).
Особено внимание трябва да се обърне на пациентите с инфекциозни заболявания. Тези пациенти трябва да бъдат лекувани причинно-следствено.
Овешката шарка и морбили може да са по-трудни при пациенти, лекувани с перорални глюкокортикоиди. Следователно е подходящо да се ограничи рискът от експозиция при пациенти, които не са преодолели тези инфекциозни заболявания или имат недостатъчен имунитет. Ако експозицията вече е настъпила, прилагането на имуноглобулин срещу варицела зостер (VZIG) или неспецифичен i.v. имуноглобулин (IVIG). Ако възникне заболяване (варицела), може да се обмисли антивирусно лечение.
Трябва да се внимава при лечение на пациенти, при които растежът все още не е спрял. Измерването на височината се препоръчва за деца и юноши.
Прекратяването на лечението трябва да бъде постепенно, тъй като ендогенната секреция на ACTH (адренокортикотропен хормон) може да бъде намалена след продължително лечение с Entocort. По време на намаляване на дозата на лекарството при някои пациенти могат да възникнат неспецифични затруднения, като напр болки в мускулите и ставите.
Рядко пациентите могат да получат симптоми като умора, главоболие, гадене, повръщане, които могат да бъдат причинени от ниски нива на глюкокортикоиди. В тези случаи понякога може да се наложи временно да се увеличи дозата на общите глюкокортикоиди.
Замяната на системно прилагани глюкокортикоиди с капсули Ентокорт понякога може да разкрие алергии, напр. ринит или екзема, които са били под контрол дотогава.
Будезонид може да намали реакцията на организма (хипоталамо-хипофизарно-надбъбречна ос) на стрес. Ако на пациента е показана операция или пациентът е изложен на друга стресова ситуация, се препоръчва допълнително системно приложение на глюкокортикостероиди.
Метаболизмът на будезонид се медиира предимно от CYP3A, подмножество на цитохром P450.
Очаква се едновременното лечение с инхибитори на CYP3A, включително кетоконазол, сок от грейпфрут и лекарства, съдържащи кобицистат, да увеличи риска от системни нежелани реакции. Тези комбинации трябва да се избягват, освен ако ползата надвишава повишения риск от системни кортикостероидни странични ефекти. В този случай пациентите трябва да бъдат наблюдавани за системни кортикостероидни нежелани реакции (вж. Точка 4.5).
Системни ефекти на глюкокортикостероидите, като хиперкортицизъм и потискане на надбъбречната жлеза, могат да възникнат, когато капсулите Entocort се използват в продължителни дози за дълги периоди от време.
Опитът с рецидив на болестта на Crohn при продължително лечение с будезонид или други глюкокортикоиди е ограничен.
Няма преки клинични проучвания за определяне на ефектите/страничните ефекти от продължителното лечение с будезонид в сравнение с интермитентното лечение с глюкокортикоиди.
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза, малабсорбция на глюкоза-галактоза или дефицит на захараза-изомалтаза не трябва да приемат това лекарство.
Въздействие върху растежа
Препоръчва се децата да се наблюдават редовно за деца на продължително лечение с инхалационни кортикостероиди. Ако се появи забавяне на растежа, лечението трябва да се преоцени. Ползите от лечението с кортикостероиди трябва да бъдат внимателно преценени спрямо потенциалния риск от инхибиране на растежа. Не са провеждани дългосрочни клинични проучвания при деца, лекувани с капсули Entocort.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Едновременното приложение на будезонид (3 mg в еднократна перорална доза) с кетоконазол 100 mg два пъти дневно увеличава плазмената концентрация на будезонид средно 6 пъти. Когато кетоконазол се прилага 12 часа след будезонид, концентрациите на будезонид се увеличават средно 3 пъти. Тъй като няма налични данни за препоръчителна доза, за предпочитане е тази комбинация да се избягва. Ако това е невъзможно, интервалът от време между приложението на кетоконазол и будезонид трябва да бъде възможно най-дълъг. Трябва да се обмисли намаляване на дозата на будезонид. Други мощни инхибитори на CYP3A4 също вероятно ще повишат значително плазмените нива на будезонид. Освен това трябва да се избягва едновременната консумация на сок от грейпфрут.
Едновременното лечение с индуктори на CYP3A4 като карбамазепин вероятно ще доведе до намалена експозиция на будезонид. Може да се наложи коригиране на дозата на лекарството.
Повишени плазмени нива и повишен ефект на кортикостероиди са наблюдавани при жени, приемащи едновременно естрогени или орални контрацептиви. Едновременната употреба на ниски дози комбинирани орални контрацептиви не повлиява плазмените концентрации на будезонид.
При препоръчваната доза омепразол, фармакокинетиката на перорално приложен будезонид не е засегната, докато циметидин има лек, но клинично незначителен ефект.
Не може да се изключи взаимодействие с холестирамин или антиациди. Препоръчва се да се спазва интервал от около 2 часа между тези лекарства и будезонид.
Тъй като функцията на надбъбречната жлеза може да бъде потисната, тестът за пейсмейкър ACTH за диагностициране на хипофизна недостатъчност може да покаже неправилни резултати (ниски стойности).
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
При проучвания върху животни глюкокортикоидите индуцират различни видове малформации (цепнатина на небцето, скелетни малформации). Въпреки това, тези експериментални резултати, наблюдавани при животни, изглежда не се отнасят до хората. Намалено тегло на новороденото и плацентата е наблюдавано при хора и животни след продължително приложение. Съществува и риск от адренокортикална супресия при новороденото при продължително лечение. Следователно кортикостероидите трябва да се използват при бременни жени само след внимателно обмисляне.
Будезонид се екскретира в кърмата. Поддържащото лечение с инхалационен будезонид (200 или 400 двакрати два пъти дневно) при кърмещи жени с астма е довело до незначително системно излагане на будезонид при кърмачета.
Във фармакокинетично проучване дневната доза за дете е изчислена на 0,3% от дневната доза, приложена на майката и при двете дози, а средната плазмена концентрация при деца е определена на 1/600 от терапевтичната концентрация, наблюдавана при майката плазма, предполагаща пълна орална бионаличност при детето. Концентрациите на будезонид в плазмени проби от кърмачета са под границата на количествено определяне.
Въз основа на данни за инхалаторен будезонид и факта, че будезонид проявява линейни фармакокинетични свойства на терапевтични интервали от дози след инхалаторно, перорално и ректално приложение, се очаква ниска експозиция при кърмачета при терапевтични дози будезонид.
Тези данни подкрепят продължаващата употреба на будезонид, перорално и ректално приложение по време на кърмене.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Ентокорт няма влияние върху способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
По-голямата част от нежеланите събития в клиничните изпитвания са с лека до умерена интензивност и несериозни по характер.
Табличен списък на нежеланите реакции
Следните определения на честотата се прилагат за появата на нежелани реакции:
много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до 25 kg) получават 9 mg веднъж дневно в продължение на 8 седмици.По време на 8 седмици лечение, средният (± SD) PCDAI резултат намалява от 19,1 (± 10, 1 ) до 9,1 (± 8,5), което показва подобрение в активността на заболяването, с подобрение на средния (± SD) IMPACT 3 резултат от 132,1 (± 18,8) до 140,9 (± 16,9). Наблюдавани са AE с подобна честота и тежест както при възрастни и са свързани най-вече с болестта на Crohn, пубертета и възможните странични ефекти, свързани с GCS.
Проучване D9422C00002 е отворено, несравнимо проучване за оценка на Entocort 6 mg веднъж дневно като поддържащо лечение при 50 педиатрични пациенти (деца и юноши на възраст от 5 до 17 години) с диагноза лека до умерена болест на Crohn, засягаща илеума и/или colon. ascendens и които са били в клинична ремисия (PCDAI ≤10). Лечението се състои от 12-седмична поддържаща фаза на лечение от 6 mg веднъж дневно и 2-седмична фаза с постепенно намаляване на дозата до 3 mg веднъж дневно. Средната продължителност на експозицията на лечение с Entocor е 98,5 дни (диапазон: от 11 дни до 135 дни). Повечето пациенти остават в клиничния стадий на ремисия, тъй като няма значителни промени в средния PCDAI композитен резултат или IMPACT 3. На изходно ниво средният (SD) PCDAI е бил 4,85 (3,62), а след 12 седмици поддържащо лечение с Entocort 6 mg дневно е 6,89 (8,08). В същото време точките, средните резултати по IMPACT3 са съответно 145,62 (12,43) и 146,98 (15,48). AE са наблюдавани с подобна честота и тежест като при възрастни и са свързани най-вече с болестта на Crohn, пубертета и възможните странични ефекти, свързани с GCS.
5.2 Фармакокинетични свойства
След перорално приложение на чист микронизиран будезонид абсорбцията е бърза и изглежда пълна. Основната лекарствена фракция се абсорбира в илеума и дебелото черво възходящо. При пациенти с активна болест на Crohn бионаличността след еднократна доза е в диапазона от 12 до 20%. При здрави индивиди тези стойности са били 9 до 12%.
При препоръчваната доза плазмените концентрации на будезонид изглежда са по-високи при деца, отколкото при възрастни.
Будезонид има обем на разпределение приблизително 3 l/kg. Свързването с плазмените протеини е средно 85-90%. След перорално приложение на будезонид 9 mg като капсули Entocort, средната плазмена концентрация от 5-10 nmol/l се достига в рамките на 3 до 5 часа.
По време на първото чернодробно преминаване будезонидът претърпява обширна (приблизително 90%) биотрансформация до метаболити с ниска глюкокортикостероидна активност. Глюкокортикостероидната активност на основните метаболити - 6β-хидроксибудезонид и 16α-хидроксипреднизолон - е под 1% от активността на будезонид. Метаболизмът на будезонид се медиира предимно от CYP3A4, подмножество на цитохром 450.
Скоростта на елиминиране на будезонид след приложение на капсули Ентокорт е ограничена от скоростта на абсорбция; плазменият полуживот е приблизително 4 часа. Метаболитите се екскретират непроменени или в конюгирана форма, главно чрез бъбреците. Не е открит непокътнат будезонид в урината. Будезонид има високи системни стойности на клирънс (приблизително 1,2 l/min), със среден плазмен полуживот от 2 до 3 часа след интравенозно приложение.
Кинетиката на будезонид зависи от използваната терапевтична доза.
В проучване, сравняващо фармакокинетиката на капсулите Entocort при 8 деца (от 9 до 14 години) и 6 възрастни, капсулите Entocort в доза от 9 mg в продължение на 7 дни предизвикват системна експозиция (AUC), която е 17% по-висока при деца, отколкото при възрастни, с максимална концентрация (Cmax) 50% по-висока при деца, отколкото при възрастни (средна AUC ± SD: деца 41,3 nmol/l ± 21,2; възрастни 35,0 nmol/l ± 19,8). Средна Cmax ± SD: деца 5,99 nmol/l ± 3,45; възрастни 3,97 nmol/l ± 2,11). (Проучване 08-3044)
5.3 Предклинични данни за безопасност
Резултатите от проучванията за остра, подостра и хронична токсичност показват, че системните ефекти на будезонид, напр. намалено наддаване на тегло, атрофия на лимфната тъкан и кората на надбъбречната жлеза са по-слабо изразени или подобни на ефекта, наблюдаван при други глюкокортикостероиди.
Будесонидът е подложен на шест различни системи за изпитване. Не са наблюдавани мутагенни или кластогенни ефекти.
Повишената честота на мозъчни глиоми при мъжки плъхове, наблюдавана при тестове за канцерогенност, не е потвърдена при повторен тест, при който честотата на глиомите не се различава между активните групи за лечение (будезонид, преднизолон, триамцинолон) и контролната група.
Чернодробни промени (първични хепатоцелуларни неоплазми), наблюдавани при мъжки плъхове при първоначалния тест за канцерогенност, са наблюдавани многократно - както при будезонидния, така и при референтните кортикостероидни тестове. Тези ефекти представляват групов ефект и вероятно са свързани с ефекта върху рецепторите.
Наличният клиничен опит показва, че няма индикации, че будезонид или други глюкокортикостероиди индуцират мозъчни глиоми или първични хепатоцелуларни новообразувания при хора.