КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
Това лекарство подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързо да се получи нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщавате за нежелани реакции.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Entresto 24 mg/26 mg филмирани таблетки Entresto 49 mg/51 mg филмирани таблетки Entresto 97 mg/103 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Entresto 24 mg/26 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 24,3 mg сакубитрил и 25,7 mg валсартан (като комплекс от натриев сакубитрил и валсартан).
Entresto 49 mg/51 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 48,6 mg сакубитрил и 51,4 mg валсартан (като комплекс от натриев сакубитрил и валсартан).
Entresto 97 mg/103 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 97,2 mg сакубитрил и 102,8 mg валсартан (като комплекс от натриев сакубитрил и валсартан).
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка)
Entresto 24 mg/26 mg филмирани таблетки
Виолетово-бяла, овална, двойноизпъкнала филмирана таблетка със скосени ръбове, без делителна черта, с вдлъбнато релефно означение „NVR“ от едната страна и „LZ“ от другата страна. Приблизителни размери на таблетките
Entresto 49 mg/51 mg филмирани таблетки
Бледожълта, овална, двойноизпъкнала филмирана таблетка със скосени ръбове, без делителна черта, с вдлъбнато релефно означение „NVR“ от едната страна и „L1“ от другата страна. Приблизителни размери на таблетките
Entresto 97 mg/103 mg филмирани таблетки
Бледорозова, овална, двойноизпъкнала филмирана таблетка със скосени ръбове, без делителна черта, с вдлъбнато релефно означение „NVR“ от едната страна и „L11“ от другата страна. Приблизителни размери на таблетките
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Entresto е показан при възрастни пациенти за лечение на симптоматична хронична сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (вж. Точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Препоръчителната начална доза Entresta е една таблетка от 49 mg/51 mg два пъти дневно, с изключение на описаното по-долу. Дозата трябва да се удвои след 2-4 седмици до целевата доза от една таблетка от 97 mg/103 mg два пъти дневно, в зависимост от поносимостта на пациента (вж. Точка 5.1).
Ако пациентите изпитват проблеми с поносимостта (систолично кръвно налягане [STK] ≤95 mmHg, симптоматична хипотония, хиперкалиемия, бъбречно увреждане), се препоръчва корекция на дозата на съпътстващите лекарства, временно титриране на дозата или прекратяване на лечението с Entresta (вж. Точка 4.4).
В клиничното изпитване PARADIGM-HF Entresto се прилага в комбинация с други лечения за сърдечна недостатъчност вместо АСЕ инхибитор или друг блокер на ангиотензин II рецептор (ARB) (вж. Точка 5.1). Има ограничен опит при пациенти, които
понастоящем не приемайте АСЕ или ARB инхибитор или не използвайте ниски дози от тези лекарства, поради което при тези пациенти се препоръчва начална доза от 24 mg/26 mg два пъти дневно и бавно титриране на дозата (удвояване на всеки 3-4 седмици) (вж. „Титриране ”В раздел 5.1).).
Лечението не трябва да започва при пациенти със серумен калий> 5,4 mmol/l или STK 5,4 mmol/l. Entresta може да бъде свързана с повишен риск от хиперкалиемия, въпреки че може да се появи хипокалиемия (вж. Точка 4.8). Препоръчва се проследяване на серумните нива на калий, особено при пациенти с рискови фактори, напр. бъбречно увреждане, захарен диабет или хипоалдостеронизъм, при пациенти с висок хранителен прием на калий или по време на лечение с минералокортикоидни антагонисти (вж. точка 4.2). Ако пациентите развият клинично тежка хиперкалиемия, се препоръчва коригиране на дозата на съпътстващите лекарства или временно титриране или прекратяване на лечението с Entresta. Ако серумният калий е> 5,4 mmol/l, трябва да се обмисли прекратяване на лечението.
Съобщава се за ангиоедем при пациенти, лекувани с Entrest. Ако възникне ангиоедем, лечението с Entresta трябва да се прекрати незабавно и да се назначи и наблюдава подходящо лечение, докато настъпи пълно и трайно отзвучаване на признаците и симптомите. Лекарството не трябва да се прилага повторно. В случаите на потвърден ангиоедем, когато отокът е ограничен до лицето и устните, състоянието обикновено отзвучава без лечение, въпреки че антихистамините са полезни за облекчаване на симптомите.
Ангиоедемът, свързан с оток на ларинкса, може да бъде фатален. Ако езикът, гласната връв или ларинксът са засегнати и има вероятност да причинят обструкция на дихателните пътища, трябва незабавно да се приложи подходящо лечение, напр. разтвор на адреналин 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) и/или вземете необходимите мерки за осигуряване на проходимост на дихателните пътища.
Пациенти с анамнеза за ангиоедем не са наблюдавани. Тъй като те могат да бъдат изложени на по-висок риск от ангиоедем, се препоръчва повишено внимание при употребата на Entresto при такива пациенти. Entresto е противопоказан при пациенти с известни данни за анамнеза за ангиоедем, свързан с предшестваща терапия с ACE или ARB инхибитор, или с наследствен или идиопатичен ангиоедем (вж. Точка 4.3).
Чернокожите пациенти имат повишена чувствителност към ангиоедем (вж. Точка 4.8). Пациенти със стеноза на бъбречната артерия
Entresto може да повиши нивата на урея в кръвта и серумния креатинин при пациенти с двустранна или едностранна стеноза на бъбречната артерия. Трябва да се внимава при пациенти със стеноза на бъбречната артерия и се препоръчва проследяване на бъбречната функция.
Пациенти с функционален клас IV според класификацията NYHA
Трябва да се внимава при започване на лечение с Entrest при пациенти с функционален клас IV по NYHA поради ограничен клиничен опит при тази популация.
Натриуретичен пептид тип B (BNP)
BNP не е подходящ биомаркер на сърдечна недостатъчност при пациенти, лекувани с Entrest, тъй като е субстрат за неприлизин (вж. Точка 5.1).
Пациенти с чернодробно увреждане
Клиничният опит е ограничен при пациенти с умерено чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh) или стойности на AST/ALT, които са повече от два пъти горната граница на нормалното. Експозицията може да се увеличи при тези пациенти и безопасността не е установена. Поради това се препоръчва повишено внимание при употреба при тези пациенти (вж. Точки 4.2 и 5.2). Entresto е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане, билиарна цироза или холестаза (Child-Pugh клас С) (вж. Точка 4.3).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Взаимодействия, водещи до противопоказания
Едновременната употреба на Entresta и ACE инхибитори е противопоказана, тъй като едновременното инхибиране на неприлизин (NEP) и ACE може да увеличи риска от ангиоедем. Entrestom лечението не трябва да започва по-рано от 36 часа след последната доза на АСЕ инхибитор. Терапията с ACE инхибитор не трябва да започва по-рано от 36 часа след последната доза Entresta (вж. Точки 4.2 и 4.3).
Едновременната употреба на Entresta и алискирен-съдържащи лекарствени продукти е противопоказана при пациенти със захарен диабет или при пациенти с бъбречно увреждане (eGFR 5,4 mmol/l, докладвано при 11,6% и 19,7% от пациентите, лекувани с Entrest и при 14,0% и 21, 1% от лекуваните пациенти
В клиничното проучване на PARADIGM-HF се съобщава за хипотония и клинично значимо ниско систолично кръвно налягане (20 mmHg) при 17,6% и 4,76% от пациентите, лекувани с Entrest, в сравнение с 11,9% и 2,67% от пациентите, лекувани с еналаприл, съответно.
Бъбречна недостатъчност
В клиничното изпитване PARADIGM-HF се съобщава за бъбречно увреждане при 10,1% от пациентите
лекувани с Entrest и при 11,5% от пациентите, лекувани с еналаприл.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция чрез националната система за докладване, посочена в
4.9 Предозиране
Налични са ограничени данни за предозиране при хора. Единична доза Entresta 583 mg сакубитрил/617 mg валсартан и многократни дози от 437 mg сакубитрил/463 mg валсартан (14 дни) са проучени при здрави, добре поносими доброволци.
Най-вероятният симптом на предозиране е хипотония, дължаща се на понижаване на кръвното налягане, предизвикано от Entrest. Трябва да се осигури симптоматично лечение.
Малко вероятно е лекарството да бъде премахнато чрез хемодиализа поради високото си свързване с протеините.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Ренин-ангиотензинови лекарства; антагонисти на ангиотензин II, други комбинации, ATC код: C09DX04
Entresto има механизъм на действие на блокера на ангиотензиновия рецептор и инхибитора на неприлизин, когато той едновременно инхибира неприлизин (неутрална ендопептидаза; NEP) чрез LBQ657, активния метаболит на предшественика на сакубитрил, и блокира ангиотензин II рецептор тип 1 (AT1) чрез валсартан. Допълнителните сърдечно-съдови ползи от Entresta при пациенти със сърдечна недостатъчност се дължат на увеличаване на неразграждащите лизин пептиди, напр. натриуретични пептиди (NP), чрез LBQ657, и едновременно инхибиране на ефектите на ангиотензин II от валсартан. NP действат чрез активиране на мембранни рецептори, свързани с гуанилил циклаза, което води до повишени концентрации на втория пратеник, цикличен гуанозин монофосфат (cGMP), който може да причини вазодилатация, натриуреза и диуреза, повишена гломерулна филтрация и бъбречен кръвен поток, инхибиране и намаляване на освобождаването на алтонат нерви, както и антихипертрофични и антифибротични ефекти.
Валсартан инхибира вредните ефекти на ангиотензин II върху сърцето, кръвоносните съдове и бъбреците чрез селективно блокиране на АТ1 рецептора, а също така инхибира зависимото от ангиотензин II освобождаване на алдостерон. Това предотвратява постоянното активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, което би довело до вазоконстрикция, задържане на натрий и вода в бъбреците, активиране на клетъчния растеж и пролиферация и последващо дезадаптивно ремоделиране на сърдечно-съдовата система.
Фармакодинамичните ефекти на Entresta са оценени след еднократни и многократни дози, приложени на здрави индивиди и пациенти със сърдечна недостатъчност и съответстват на едновременното инхибиране на неприлизин и RAAS блокада. В 7-дневно клинично проучване, контролирано с валсартан, при пациенти с намалена фракция на изтласкване (HFrEF), Entresta произвежда първоначално увеличение на натриурезата, повишаване на cGMP в урината и намаляване на плазмената концентрация на средната част на предсърдния натриуретичен пептид (MRP-αP-MRP) в сравнение с валсартан, крайната част на мозъка на прохормона натриуретичен пептид (NT-proBNP). В 21-дневно клинично изпитване при пациенти с HFrEF Entresto значително повишава ANP и cGMP в урината и cGMP в плазмата и намалява NT-proBNP, алдостерон и плазмен ендотелин-1 от изходното ниво. Рецептор
AT1 също беше блокиран, демонстрирайки повишена плазмена активност на ренин и плазмени концентрации на ренин. В клинично изпитване PARADIGM-HF Entresto намалява в сравнение с еналаприл
NT-proBNP в плазмата и повишен BNP в плазмата и cGMP в урината. BNP не е подходящ биомаркер на сърдечна недостатъчност при пациенти, лекувани с Entrest, тъй като BNP е субстрат на неприлизин (вж. Точка 4.4). NT-proBNP не е субстрат за неприлизин, така че е по-подходящ биомаркер.
В подробно клинично изпитване на QTc при здрави мъже, единичните дози Entresta 194 mg сакубитрил/206 mg валсартан и 583 mg сакубитрил/617 mg валсартан нямат ефект върху сърдечната реполяризация.
Неприлизин е един от няколкото ензима, участващи в изчистването на амилоид-β (Ар) от мозъка и цереброспиналната течност (CSF). Entresta 194 mg сакубитрил/206 mg валсартан веднъж дневно в продължение на две седмици при здрави индивиди е свързано с повишаване на CSF Ар1-38 в сравнение с плацебо; концентрациите на Ар1-40 и 1-42 в ликвора не се променят. Клиничното значение на това откритие е неизвестно (вж. Точка 5.3).
Клинична ефикасност и безопасност
Сила на лекарството от 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg и 97 mg/103 mg се съобщава в някои публикации като 50 mg, 100 mg или 200 mg.
PARADIGM-HF е международно, рандомизирано, двойно-сляпо клинично изпитване на 8 442 пациенти, сравняващо Entresto с еналаприл, и двете прилагани при възрастни пациенти с хронична сърдечна недостатъчност клас II-IV по NYHA и намалена фракция на изтласкване (фракция на изтласкване).
лявокамерна фракция [LVEF] ≤40%, по-късно променена на ≤35%) в допълнение към други лечения за сърдечна недостатъчност.
Първичната крайна точка се състои от смърт от сърдечно-съдова (CV) причина или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (СН). Пациенти със STK 99%), бета-блокери (94%), минералокортикоидни антагонисти (58%) и диуретици (82%). Средната продължителност на проследяването е била 27 месеца и пациентите са били лекувани до 4,3 години.
Пациентите трябваше да преустановят предишната терапия с ACE или ARB инхибитор и да започнат последователна, единично сляпа, начална фаза, последвана от преустановяване на лечението с 10 mg еналаприл през този период (вж. Точка 4.8). След това те бяха рандомизирани на двойно-сляпа фаза на клинично изпитване, по време на което те получаваха или Entresto 200 mg, или еналаприл 10 mg два пъти дневно [Entresto (n = 4,209); еналаприл (n = 4,233)].
Средната възраст на изследваната популация е била 64 години, а 19% са били на възраст над 75 години. При рандомизацията 70% от пациентите са имали NYHA клас II, 24% са имали клас III и 0,7% са имали клас IV. Средният LVEF е бил 29%, а 963 пациенти (11,4%) са имали изходен LVEF> 35% и ≤40%.
В групата на Entresta 76% от пациентите са останали с таргетната доза от 200 mg два пъти дневно в края на клиничното изпитване (средна дневна доза 375 mg). В групата на еналаприл 75% от пациентите са останали с таргетната доза от 10 mg два пъти дневно в края на клиничното изпитване (средна дневна доза 18,9 mg).
Entresto превъзхожда еналаприл в намаляването на риска от сърдечно-съдова смърт или хоспитализация от сърдечна недостатъчност до 21,8% в сравнение с еналаприл в сравнение с 26,5% от пациентите, лекувани с еналаприл. Абсолютното намаляване на риска е 4,7% за комбинацията от смърт от СС или хоспитализация за СН, 3,1% само за смърт от СС и 2,8% за първа хоспитализация само за СН. Относителното намаляване на риска е 20% в сравнение с еналаприл (вж. Таблица 2). Този ефект се наблюдава рано и се запазва по време на клиничното изпитване (вж. Фигура 1). И двата компонента допринесоха за намаляване на риска. Внезапната смърт представлява 45% от сърдечно-съдовите смъртни случаи и е намалена с 20% при пациентите, лекувани с Entrest, в сравнение с пациентите, лекувани с еналаприл (HR 0,80; p = 0,0082). Сърдечната недостатъчност като помпа представлява 26% от сърдечно-съдовите смъртни случаи и намалява с 21% при пациентите, лекувани с Entrest, в сравнение с пациентите, лекувани с еналаприл (HR 0,79; p = 0,0338).
Това намаляване на риска се наблюдава последователно във всички подгрупи, включително пол, възраст, раса, географско местоположение, клас по NYHA (II/III), фракция на изтласкване, бъбречна функция, анамнеза за диабет или хипертония, предварително лечение за сърдечна недостатъчност и предсърдно мъждене.
Entresto подобрява преживяемостта и значително намалява смъртността от всички причини с 2,8% (Entresto 17%, еналаприл 19,8%). Относителното намаляване на риска е 16% в сравнение с еналаприл (вж. Таблица 2).
Таблица 2 Ефект от лечението върху първичната съставна крайна точка, неговите компоненти и смъртност от каквато и да е причина по време на средно проследяване от 27 месеца