КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
Това лекарство подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързо да се получи нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщавате за нежелани реакции.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ZALTRAP 25 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Един ml концентрат за инфузионен разтвор съдържа 25 mg aflibercept *.
Всеки флакон от 4 ml концентрат съдържа 100 mg aflibercept. Всеки флакон от 8 ml концентрат съдържа 200 mg афлиберцепт.
* Aflibercept се произвежда чрез рекомбинантна ДНК технология в експресионната система на клетъчни клетки на бозайници на китайски хамстер (CHO).
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Инфузионен концентрат (стерилен концентрат).
Концентратът е бистър, безцветен до бледожълт разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
ZALTRAP в комбинация с химиотерапия с иринотекан/5-флуороурацил/фолинова киселина (FOLFIRI) е показан при възрастни пациенти с метастатичен колоректален рак (MCRC), които са резистентни или прогресиращи към режим, съдържащ оксалиплатин.
4.2 Дозировка и начин на приложение
ZALTRAP трябва да се прилага само под наблюдението на лекар, който има опит в употребата на антинеопластика.
Препоръчителната доза ZALTRAP е 4 mg/kg телесно тегло, приложена като интравенозна инфузия в продължение на 1 час, последвана от FOLFIRI. Това лечение представлява един цикъл на лечение.
Предписаният режим FOLFIRI включва иринотекан 180 mg/m2, даван като интравенозна инфузия в продължение на 90 минути и фолинова киселина (DL рацемична смес) 400 mg/m2, даван като интравенозна инфузия в продължение на 2 часа по едно и също време на 1-ви ден, използвайки Y-линия последвано от интравенозен болус на 5-флуороурацил (5-FU) в доза 400 mg/m², последван от 5-FU 2400 mg/m непрекъснато като непрекъсната интравенозна инфузия в продължение на 46 часа. Цикълът на лечение се повтаря на всеки 2 седмици.
Лечението със ZALTRAP трябва да продължи, докато настъпи прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.
ZALTRAP трябва да бъде прекратен в следните случаи (вж. Точка 4.4):
· Стомашно-чревна (GI) перфорация
· Хипертония, която не се контролира адекватно с антихипертензивна терапия или поява на хипертонична криза или хипертонична енцефалопатия
· Артериално тромбоемболично събитие (АТЕ)
· Венозна тромбоемболична проява от степен 4 (включително белодробна емболия)
· Нефротичен синдром или тромботична микроангиопатия (ТМА)
· Тежки алергични реакции (включително бронхоспазъм, диспнея, ангиоедем и анафилаксия) (вж. Точки 4.3 и 4.4)
· Нарушено заздравяване на рани, изискващо медицинска намеса
· Синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES) (известен също като синдром на обратима задна левкоенцефалопатия (RPLS))
ZALTRAP трябва временно да бъде спрян поне 4 седмици преди планираната операция (вж. Точка 4.4).
ZALTRAP/FOLFIRI Забавяне на лечението или корекция на дозата
Неутропения или тромбоцитопения (вж. Точки 4.4 и 4.8)
Приложението на ZALTRAP/FOLFIRI трябва да се отложи, докато броят на неутрофилите достигне 11,5 x 109/l или броят на тромбоцитите достигне ³75 x 109/l.
Фебрилна неутропения или неутропеничен сепсис
Дозата на иринотекан трябва да бъде намалена с 15-20% в следващите цикли.
В случай на рецидив, болусната и инфузионната дози на 5-FU също трябва да бъдат намалени с 20% в следващите цикли.
В случай на рецидив след намаляване на дозата на иринотекан и 5-FU може да се обмисли намаляване на дозата на ZALTRAP до 2 mg/kg.
Може да се обмисли използването на гранулоцитен фактор, стимулиращ колонията (G-CSF).
Леки до умерени алергични реакции към ZALTRAP (включително зачервяване, обрив, уртикария и сърбеж) (вж. Точка 4.4)
Ако реакцията не отшуми, инфузията трябва временно да се спре. В клинично показани случаи може да се използва лечение с кортикостероиди и/или антихистамини.
Превантивно лечение с кортикостероиди и/или антихистамини може да се обмисли в следващите цикли.
Тежки алергични реакции (включително бронхоспазъм, диспнея, ангиоедем и анафилаксия) (вж. Точки 4.3 и 4.4)
ZALTRAP/FOLFIRI трябва да се прекрати и да се започне подходяща терапия.
ZALTRAP Отлагане на лечението или корекция на дозата
Хипертония (вж. Точка 4.4)
Лечението със ZALTRAP трябва временно да се преустанови, докато се овладее хипертонията.
Ако се появи рецидив на медицинско значима или тежка хипертония въпреки оптималното лечение, лечението със ZALTRAP трябва да се прекрати, докато хипертонията бъде овладяна и дозата намалена до 2 mg/kg в следващите цикли.
Протеинурия (вж. Точка 4.4)
Лечението със ZALTRAP трябва временно да се прекрати, ако протеинурията достигне ≥2 грама за 24 часа и се възобнови с намаляване на протеинурия 1 или съотношение протеин/креатинин (PCR)> 100 mg/mmol и трябва да се извърши 24-часово събиране на урина.
Aflibercept трябва да се преустанови, ако протеинурията достигне ≥2 грама за 24 часа и се възобнови с намаляване на протеинурията с 10% по-висока честота на дехидратация (цяла тежест) (вж. Точка 4.4).
Както при всички протеини, и при ZALTRAP съществува потенциал за имуногенност.
Като цяло, във всички клинични онкологични проучвания се наблюдава подобна честота на ниски изходни титри на антитела (ADA) при теста за анти-лекарствени антитела (ADA), както при пациенти, лекувани с плацебо (3,3%), както и при пациенти, лекувани с ZALTRAP (3,8%). Високи титри на антитела в сравнение с aflibercept не са открити при нито един пациент. При теста за неутрализиращи антитела резултатът е положителен при 17 пациенти, лекувани със ZALTRAP (1,6%) и при 2 пациенти, лекувани с плацебо (0,2%). В пилотно проучване, включващо пациенти с MCRC, е наблюдавана по-висока честота на положителни отговори при теста за антитела спрямо лекарството (ADA) при пациенти, лекувани с плацебо/FOLFIRI [18/526 (3,4%)], отколкото при пациенти, лекувани със ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5%)]. Положителните резултати от теста за неутрализиращи антитела в пилотното проучване на MCRC също са по-високи при пациенти, лекувани с плацебо/FOLFIRI [2/526 (0,38%)], отколкото при пациенти, лекувани със ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19%)]. Не се наблюдава ефект върху фармакокинетичния профил на афлиберцепт при пациенти с положителен тест за имуногенност.
Поради сходни резултати от определянето на ADA при пациенти, лекувани с плацебо респ. ZALTRAP, истинската имуногенност на ZALTRAP вероятно ще бъде надценена от тези тестове.
Данните за имуногенността силно зависят от чувствителността и специфичността на анализа. В допълнение, наблюдаваната честота на позитивност на антитела при даден анализ може да бъде повлияна от няколко фактора, включително боравене с проби, време на вземане на проби, съпътстващо лечение и основно заболяване.
Сравнението между количеството антитела в сравнение със ZALTRAP и количеството антитела в сравнение с други продукти може да бъде подвеждащо по тези причини.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция чрез националната система за докладване, установена в приложение V.
4.9 Предозиране
Няма налична информация за безопасността на aflibercept, прилаган в дози над 7 mg/kg на всеки две седмици или 9 mg/kg веднъж на всеки три седмици. Най-често наблюдаваните нежелани реакции при тези дози са подобни на тези при терапевтични дози.
Няма специфичен антидот за предозиране на ZALTRAP. Случаите на предозиране трябва да се решават с подходящи поддържащи мерки, особено за проследяване и лечение на хипертония и протеинурия. Пациентът може да бъде внимателно наблюдаван и всички нежелани реакции трябва да бъдат наблюдавани (вж. Точка 4.8).
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други антинеопластични средства, ATC код: L01XX44 Механизъм на действие
Съдовите ендотелни растежни фактори A и B (VEGF-A, VEGF-B) и плацентарният растежен фактор (PlGF) принадлежат към семейството на ангиогенните фактори VEGF, които действат като мощни митогенни и хемотаксични фактори и съдови фактори на пропускливост за ендотелните клетки. VEGF-A действа чрез две рецепторни тирозин кинази - VEGFR-1 и VEGFR-2, които се намират на повърхността на ендотелните клетки. PlGF и VEGF-B се свързват само с VEGFR-1, който също присъства на повърхността на левкоцитите. Свръхактивирането на тези рецептори от VEGF-A може да доведе до патологична неоваскуларизация и прекомерна съдова пропускливост. PlGF също е свързан с патологична неоваскуларизация и възпалителен клетъчен трансфер в тумора.
Aflibercept, наричан също в научната литература като VEGF TRAP, е рекомбинантен синтетичен протеин, който се състои от VEGF свързваща част, образувана от извънклетъчните домейни на човешки VEGF рецептори 1 и 2, слети с Fc частта на човешки IgG1. Aflibercept се произвежда чрез рекомбинантна ДНК технология в системата за експресия на клетки на бозайници на китайски хамстер (CHO) K-1. Aflibercept е димерен гликопротеин с молекулно тегло 97 килодалтона (kDa); гликозилирането увеличава общото молекулно тегло с 15% до 115 kDa.
Aflibercept действа като разтворим рецептор за примамка, който свързва VEGF-A с по-висок афинитет от естествените рецептори, както и свързаните лиганди PlGF и VEGF-B. Aflibercept действа като прихващане на лиганд, като по този начин предотвратява свързването на ендогенни лиганди с техните сродни рецептори, като по този начин блокира медиираните от рецептора сигнални пътища.
Aflibercept блокира активирането на VEGF рецепторите и пролиферацията на ендотелни клетки, като по този начин инхибира растежа на нови кръвоносни съдове, които снабдяват тумора с кислород и хранителни вещества.
Aflibercept се свързва с човешки VEGF-A (равновесна дисоциационна константа KD = 0,5 pM за VEGF-A165 и 0,36 pM за VEGF-A121), с човешки PlGF (KD = 39 pM за PlGF-2) и човешки VEGF -B (KD = 1,92 рМ) за образуване на стабилен инертен комплекс, който няма откриваема биологична активност.
Прилагането на aflibercept на мишки с туморни ксенотрансплантати или алографти инхибира растежа на различни видове тумори.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на ZALTRAP са оценени в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при пациенти с метастатичен колоректален рак, които първоначално са били лекувани с терапия на базата на оксалиплатин със или без предишна терапия с бевацизумаб.
Общо 1226 пациенти бяха рандомизирани (1: 1), за да получат ZALTRAP (N = 612; 4 mg/kg като 1-часова интравенозна инфузия на 1-ви ден) или плацебо (N = 614) в комбинация с 5-флуороурацил. плюс иринотекан [FOLFIRI: иринотекан 180 mg/m2 чрез интравенозна инфузия в продължение на 90 минути и фолинова киселина (DL рацемична смес) 400 mg/m2 чрез интравенозна инфузия в продължение на 2 часа по едно и също време на 1-ви ден, използвайки Y-линия, последвана от Y -линеен интравенозен болус на 5-FU в доза 400 mg/m², последван от 5-FU 2400 mg/m² като непрекъсната интравенозна инфузия в продължение на 46 часа]. Цикълът на лечение се повтаря на всеки две седмици и в двете групи. Пациентите са лекувани до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост. Класификацията в лечебни групи беше стратифицирана според параметрите на състоянието на изпълнение според критериите на ECOG (0 срещу 1 срещу 2) и според предишната терапия с бевацизумаб (да или не).
Демографските параметри в лекуваните групи бяха подходящо балансирани (възраст, раса, състояние на ECOG и предишно лечение с бевацизумаб). От 1226 пациенти, рандомизирани за проучването, средната възраст е 61 години; 58,6% са мъже; 97,8% записани са имали ECOG статус на ефективност (ECOG PS) 0 или 1, а 2,2% са имали ECOG 2. изходно състояние. От 1226 рандомизирани пациенти, общо 89,4% са лекувани с плацебо/FOLFIRI режим и 90,2% от пациентите, лекувани с ZALTRAP/FOLFIRI в миналото с комбинирана терапия с оксалиплатин поради метастатично/напреднало заболяване. Приблизително 10% от пациентите (10,4% от пациентите, лекувани с плацебо/FOLFIRI и 9,8% от пациентите, лекувани със ZALTRAP/FOLFIRI), първо са били лекувани с адювантна химиотерапия на базата на оксалиплатин и са показали прогресия в рамките на 6 месеца или 6 месеца след завършване на адювантната химиотерапия. Схеми на базата на оксалиплатин са прилагани в комбинация с бевацизумаб при 373 пациенти (30,4%).
Общите резултати за ефикасност за режима ZALTRAP/FOLFIRI в сравнение с плацебо/FOLFIRI са обобщени на Фигура 1 и Таблица 2.
Фигура 1 - Обща преживяемост (месеци) - Криви на Каплан-Майер по групи на лечение - ITT популация
Таблица 2 - Основни крайни точки за ефикасност и - ITT популация
Плацебо/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI (N = 614) (N = 612)