КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Zeffix 100 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg ламивудин.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка)
Карамелен цвят, покрит с филм, продълговати, двойноизпъкнали, с размери приблизително 11 mm x 5 mm и с надпис "GX CG5" от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Zeffix е показан за лечение на хроничен хепатит В при възрастни:
- с компенсирано чернодробно заболяване с данни за активна вирусна репликация, постоянно повишени нива на серумна аланин аминотрансфераза (ALT) и хистологични доказателства за активен хепатит и/или фиброза. Ламивудин трябва да се започва само ако употребата на алтернативно антивирусно средство с по-висока генетична бариера срещу резистентност не е налична или подходяща (вж. Точка 5.1).
- с декомпенсирано чернодробно заболяване в комбинация с друго лекарство без кръстосана резистентност към ламивудин (вж. точка 4.2)
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението със Zeffix трябва да започне от лекар, който има опит в лечението на хроничен хепатит В.
Препоръчителната доза Zeffix е 100 mg веднъж дневно.
При пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване ламивудин винаги трябва да се използва в комбинация с друго лекарство, без кръстосана резистентност към ламивудин, за да се намали рискът от резистентност и да се постигне бързо вирусно потискане.
Продължителност на лечението
Оптималната продължителност на лечението е неизвестна.
- При пациенти с HBeAg-позитивен хроничен хепатит B (CHB) без цироза, лечението трябва да се прилага поне 6-12 месеца след потвърждаване на HBeAg сероконверсия (загуба на HBeAg и HBV DNA заедно с HBeAb откриване), за да се намали рискът от вирусологичен рецидив или до сероконверсия. HBsAg или докато има загуба на ефикасност (вж. точка 4.4). Серумните нива на ALT и HBV ДНК трябва да се наблюдават редовно след прекратяване на лечението за евентуален забавен вирусологичен рецидив.
- При пациенти с HBeAg отрицателен CHB (инфектиран с предъядрени мутанти) без цироза, лечението трябва да се прилага поне до HBs сероконверсия или докато загубата на ефикасност не се промени. За дългосрочно лечение се препоръчва редовна преоценка, за да се потвърди, че продължаването на избраното лечение е все още подходящо за пациента.
- Прекратяването на лечението не се препоръчва при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване или цироза и при получатели на чернодробна трансплантация (вж. Точка 5.1).
Ако ламивудин бъде спрян, пациентите трябва редовно да се наблюдават за наличие на рецидив на хепатит (вж. Точка 4.4).
При пациенти с HBeAg-положителен или HBeAg-отрицателен CHB, развитието на YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутант HBV може да доведе до намален терапевтичен отговор на ламивудин, както се доказва от повишаване на HBV DNA и ALT от предишни нива по време на лечението. За да се намали рискът от развитие на резистентност при пациенти, получаващи монотерапия с ламивудин, трябва да се обмисли преминаване към или добавяне на алтернативно лекарство без кръстосана резистентност към ламивудин, въз основа на терапевтични препоръки, ако серумните нива на HBV ДНК останат откриваеми на 24 или 24 седмици от лечението. (вижте точка 5.1).
При пациенти, заразени с ХИВ, които получават или планират да започнат ламивудин или комбинация от ламивудин и зидовудин, трябва да се поддържа дозата на ламивудин, предписана за лечение на HIV инфекция (обикновено 150 mg/два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства).
Бъбречна недостатъчност
Концентрациите на серумен ламивудин (AUC) са повишени при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане поради намален бъбречен клирънс. Следователно дозата при пациенти с креатининов клирънс трябва да бъде 2 пъти UNL. В края на 5 години всички пациенти са имали нива на HBV ДНК неоткриваеми или по-ниски от нивата преди лечението.
Допълнителни резултати от проучването за състоянието на мутант на YMDD са обобщени в таблица 2.
Таблица 2: Резултати за ефикасност след 5 години по YMDD статус (азиатско проучване) NUCB3018
* Всеки пациент може да бъде показан в една или повече категории.
† Сравним с токсичност от степен 3 съгласно модифицираните критерии на СЗО.
ГМН - горна граница на нормата.
Опит при пациенти с HBeAg отрицателна CHB
Първоначалните данни показват, че ефикасността на ламивудин при пациенти с HBeAg-отрицателен CHB е подобна на тази при пациенти с HBeAg-положителна CHB, като 71% от пациентите потискат HBV ДНК под откриваемата граница на теста след една година лечение, 67% нормализиране на ALT и 38% подобрена HAI. Повечето пациенти (70%) се върнаха към вирусна репликация след прекратяване на лечението с ламивудин. Налични са данни от проучване на продължително лечение при HBeAg отрицателни пациенти (NUCAB3017), лекувани с ламивудин. След две години лечение в това проучване, нормализирането на ALT се наблюдава при 30/69 (43%) пациенти и HBV ДНК не се открива при 32/68 (47%) пациенти и подобрение в оценката на некротичното възпаление се наблюдава при 18/49 ( 37%) пациенти.
При пациенти без YMDD мутант HBV е имало подобрение в оценката на некротичното възпаление при 14/22 (64%) пациенти и 1/22 (5%) пациенти са имали влошаване в сравнение с предварителното лечение. При мутирали пациенти 4/26 (15%) пациенти са имали подобрение в оценката на некротичното възпаление, а 8/26 (31%) пациенти са имали влошаване в сравнение с предварителното лечение. Прогресия до цироза не е настъпила при нито един от пациентите и в двете групи.
Честота на поява на YMDD мутант HBV и ефект върху отговора на лечението
Монотерапията с ламивудин води до избора на YMDD мутант HBV при приблизително 24% от пациентите след една година терапия и се увеличава до 69% след 5 години терапия. При някои пациенти развитието на YMDD мутант HVB е свързано с намален отговор на лечението, което се доказва от повишени нива на HBV ДНК и повишени нива на ALT от предишни нива по време на лечението, прогресиране на признаци и симптоми на хепатит и/или влошаване на некротичния хепатит . Поради риска от развитие на YMDD мутант HBV, не е подходящо монотерапията с ламивудин да продължи при пациенти с откриваема серумна HBV ДНК на 24 или 24 седмици от лечението (вж. Точка 4.4).
В двойно-сляпо проучване при пациенти с CHB с YMDD мутант HBV и компенсирано чернодробно заболяване (NUC20904), с намален вирусологичен и биохимичен отговор на ламивудин (n = 95), добавянето на адефовир дипивоксил 10 mg веднъж дневно към продължаване на ламивудин 100 mg за 52 часа седмици доведоха до средно намаление на HBV ДНК от 4,6 log10 копия/ml в сравнение със средно увеличение от 0,3 log10 копия/ml при тези пациенти, получаващи монотерапия с ламивудин. Нормализиране на нивата на ALT се наблюдава при 31% (14/45) от пациентите, лекувани с комбинирана терапия, срещу 6% (3/47) от лекуваните само с ламивудин. Вирусната супресия се поддържа (последващо проучване NUC20917) в комбинирана терапия през втората година от лечението до седмица 104, с подобрение на вирусологичния и биохимичния отговор при пациентите.
В ретроспективно проучване на фактори, свързани с повтарящи се повишения на серумната HBV ДНК по време на продължително лечение след вирусологичен отговор (вирусологичен пробив), 159 HbeAg-позитивни пациенти от азиатски произход са лекувани с ламивудин и са проследени за среден период от почти 30 месеца. Пациентите с нива на HBV DNA над 200 копия/ml на 6-ия месец (седмица 24) от лечението с ламивудин са имали 60% риск от развитие на YMDD мутант в сравнение с 8% риск при пациенти с нива на HBV DNA под 200 копия/ml на 24-та седмица на лечението ламивудин. Рискът от развитие на YMDD мутант е 63% в сравнение с 13% при границата от 1000 копия/ml (NUCB3009 и NUCB3018).
Опит при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване
Плацебо-контролирани проучвания при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване се считат за неподходящи и не се провеждат. Ефективно потискане на HBV ДНК и нормализиране на ALT са демонстрирани в неконтролирани проучвания, при които ламивудин е прилаган преди и по време на трансплантация. Когато лечението с ламивудин продължи след трансплантация, се наблюдава намалена HBV-индуцирана реинфекция на присадката, увеличена загуба на HBsAg и едногодишна преживяемост на 76-100% от пациентите.
Както се очаква поради съпътстваща имуносупресия, честотата на YVDD мутантния HBV след 52 седмици лечение е по-висока (36% - 64%) в популацията на чернодробна трансплантация, отколкото при имунокомпетентни пациенти с CHB (14% - 32%).
Четиридесет пациенти (HBeAg отрицателни или HBeAg положителни) с декомпенсирано чернодробно заболяване или рецидив на HBV след чернодробна трансплантация и YMDD мутант бяха включени в отворената група на проучването NUC20904. Добавянето на 10 mg адефовир дипивоксил веднъж дневно към продължаване на ламивудин 100 mg в продължение на 52 седмици води до средно намаление на HBV ДНК с 4,6 log10 копия/ml. След една година терапия се наблюдава и подобряване на чернодробната функция. Тази степен на вирусна супресия се запазва (последващо проучване NUC20917) в комбинирана терапия през втората година от лечението до 104-та седмица и повечето пациенти имат подобрени маркери на чернодробната функция и поддържат клинична полза.
Опит при пациенти с CHB с напреднала фиброза или цироза
В плацебо-контролирано проучване при 651 пациенти с клинично компенсиран хроничен хепатит В и хистологично потвърдена фиброза или цироза, лечението с ламивудин (средна продължителност 32 месеца) значително намалява общия процент на прогресия на заболяването (34/436, 7,8% за ламивудин в сравнение с 38/215, 17,7% за плацебо, p = 0,001), потвърждаващо значително намаляване на процента на пациентите, които са имали увеличение на оценката на Child-Pugh (15/436, 3,4% срещу 19/215, 8,8%, p = 0,023) или при които е възникнал хепатоцелуларен карцином (17/436, 3,9% срещу 16/215, 7,4%, p = 0,047). Общият процент на прогресия на заболяването в групата на ламивудин е по-висок при субекти с откриваема YMDD мутантна HBV ДНК (23/209, 11%) в сравнение с лица без откриваем YMDD мутант HBV (11/221, 5%). Въпреки това, прогресията на заболяването при пациенти с YMDD в групата на ламивудин е по-ниска от прогресията на болестта в групата на плацебо (23/209, 11% срещу 38/214, 18%). Потвърдена сероконверсия на HBeAg е настъпила при 47% (118/252) от лекувани с ламивудин лица, а по време на проучването 93% (320/345) от лекувани с ламивудин субекти са станали HBV ДНК отрицателни (VERSANT [версия 1], bDNA тест, LLOD Условия за ползване Помощ Обратна връзка Поверителност Бисквитки