ПРИЛОЖЕНИЕ БР. 2 КЪМ РЕШЕНИЕТО ЗА РАЗШИРЕНИЕ НА ПАЗАРА, EV. Не. 1952/2002
Обобщение на характеристиките на продукта
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Zerit 40 mg твърди капсули
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Всяка твърда капсула съдържа 40 mg ставудин.
За помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Твърди капсули.
Твърдата капсула е тъмно оранжева, непрозрачна и отпечатана с "BMS" над BMS кода "1967" от едната страна и "40" от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Zerit е показан в комбинация с други антиретровирусни лекарства за лечение на пациенти, заразени с HIV-1.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да започне от лекар, който има опит в лечението на ХИВ инфекция.
За да се абсорбира добре, Zerit трябва да се приема на гладно (напр. Поне 1 час преди хранене). Ако това не е възможно, може да се приема с лека храна. Zerit може да се приема и чрез внимателно отваряне на капсулата и смесване на съдържанието с храна.
Деца на възраст под 3 месеца: вижте Кратката характеристика на продукта за прах за перорален разтвор.
Пациенти в напреднала възраст: Zerit не е проучен специално при пациенти на възраст над 65 години.
Периферна невропатия: ако са налице симптоми на периферна невропатия (обикновено се характеризират с постоянно изтръпване, изтръпване или болка в краката и/или ръцете) (вж. Точка 4.4), трябва да се обмисли преминаването на пациента към друг алтернативен терапевтичен режим. В редки случаи, след отзвучаване на симптомите, лечението със Zerit може да продължи в доза, съответстваща на 50% от предишната доза.
Чернодробни нарушения: не е необходимо първоначално коригиране на дозата.
Докато отделянето на урина е основният път за елиминиране на ставудин при педиатрични пациенти, клирънсът на ставудин при педиатрични пациенти може да варира в зависимост от бъбречното увреждане. Въпреки че са налице само недостатъчни данни за препоръчване на корекция на дозата на Zerit при тази популация, трябва да се има предвид намаляване на дозата и/или увеличаване на интервала на дозата, пропорционално на възрастните.
Свръхчувствителност към ставудин или към някое от помощните вещества. (вижте раздел 6.1).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Периферна невропатия: пациентите с анамнеза за периферна невропатия са изложени на повишен риск от развитие на невропатия. Ако трябва да се прилага Zerit, от съществено значение е внимателното наблюдение на пациента. Симптомите на периферната невропатия се характеризират с постоянно изтръпване, изтръпване или болка в краката и/или ръцете).
Панкреатит: при пациенти с анамнеза за панкреатит честотата е била приблизително 5% при Zerit в сравнение с приблизително 2% при пациенти без такава анамнеза. Пациентите с висок риск от панкреатит или тези, които получават лекарства, които увеличават риска от панкреатит, трябва да бъдат наблюдавани за развитието на симптоми на заболяването.
Чернодробно увреждане: Съобщава се за хепатит или чернодробна недостатъчност, в някои случаи с фатален изход. Безопасността и ефикасността на Zerit не са установени при пациенти със значително чернодробно увреждане. Пациентите с хроничен хепатит В или С и лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия са изложени на повишен риск от тежка и потенциално фатална чернодробна
странични ефекти. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля, обърнете се към съответната информация за продукта за тези лекарствени продукти.
Пациентите с предшестващо чернодробно увреждане, включително хроничен активен хепатит, имат повишена честота на функционални чернодробни аномалии по време на комбинирана антиретровирусна терапия и поради това трябва да бъдат внимателно наблюдавани. В случай на влошаване на заболяването, при тези пациенти трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на терапията.
Ако трансаминазите се повишат значително (ALT/AST> 5 пъти над горната граница на нормата на ULN), трябва да се обмисли по-нататъшно приложение на Zerit и други хепатотоксични лекарства.
Липодистрофия и метаболитни аномалии: комбинираната антиретровирусна терапия е свързана с преразпределение на телесните мазнини (липодистрофия) при пациенти, заразени с ХИВ. Понастоящем не са известни дългосрочните последици от този ефект. Познаването на техния механизъм е непълно. Връзката между висцералната липоматоза и инхибиторите на протеазата и липоатрофията и NRTIs е хипотетична. Повишеният риск от липодистрофия е свързан с отделни фактори като по-напреднала възраст, с фактори, свързани с лекарства, като по-продължителна антиретровирусна терапия, свързана с метаболитни нарушения. Клиничното изпитване ще включва изследване за физически признаци на преразпределение на мазнините. Трябва да се вземат предвид серумните липиди и кръвната захар на гладно. В този случай могат да се считат за клинично очаквани нарушения на липидния метаболизъм (вж. Точка 4.8).
Пациенти в напреднала възраст: Zerit не е проучен специално при пациенти на възраст над 65 години.
Непоносимост към лактоза: твърдите капсули съдържат лактоза (120 mg). Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Деца на възраст под 3 месеца: налични са данни за безопасност от клинични проучвания с лечение с продължителност до 6 седмици при 179 новородени и деца 1/10); нормално (> 1/100, 1/1000, 1/10 000, 5 x ULN) в 3%, AST (> 5 x ULN) в 3%, липаза (? 2,1 ULN) при 3% от пациентите в групата на Zerit. Неутропения (112 fl открити при 30% от пациентите, лекувани със Zerit с незабавно освобождаване).
Юноши, деца и кърмачета: Нежеланите реакции и сериозните отклонения в лабораторните тестове при педиатрични пациенти от раждането до юношеска възраст са сходни по вид и честота с тези, наблюдавани при възрастни. Тежката периферна невропатия обаче се появява по-рядко. Тези проучвания включват ACTG 240, където 105 педиатрични пациенти на възраст от 3 месеца до 6 години са приемали Zerit в доза от 2 mg/kg/ден с медиана от 6,4 месеца и контролирано клинично проучване, включващо 185 новородени, приемащи Zerit при 2 mg/kg дневно самостоятелно или в комбинация с диданозин и нелфинавир от раждането в продължение на 4 седмици.
В проучване AI455 094 (вж. Също точка 4.6) периодът за проследяване на безопасността е ограничен до шест месеца, което може да е недостатъчно за оценка на дългосрочните данни за неврологични нежелани събития и митохондриална токсичност. Лабораторни аномалии от степен 3 при 91 деца, лекувани със ставудин, включват нисък брой неутрофили в 7%, хемоглобин в 1%, повишение на ALT в 1% и липса на аномалии на липазата. Данните за серумния лактат не са записани. Няма значителни разлики в честотата на нежеланите събития между лекуваните групи. Налице е увеличение на детската смъртност в групата на ставудин + диданозин (10%) в сравнение с групите на ставудин (2%), диданозин (3%) или зидовудин (6%) и по-висока честота на мъртво раждане в групата на ставудин + диданозин .
Следните случаи са съобщени спонтанно в периода на пускане на пазара (обобщението на честотата се основава на груба оценка на експозицията на пациента):
Нарушения на кръвта и лимфната система: много редки: тромбоцитопения
Нарушения на метаболизма и храненето: редки: лактатна ацидоза
Хепатобилиарни нарушения: много редки: чернодробна стеатоза, хепатит и чернодробна недостатъчност
Нарушения на нервната система: много редки: двигателна слабост (най-често се съобщава във връзка със симптоматична хиперлактацидемия или синдром на лактатна ацидоза)
Митохондриална дисфункция: преглед на постмаркетинговите данни за безопасност показва, че нежелани реакции, показващи митохондриална дисфункция, са съобщени при новородени и кърмачета, използващи един или повече нуклеозидни аналози. ХИВ статус за новородени и кърмачета? На 3 месеца беше отрицателно, за по-възрастните бебета беше близо до положително. Профил на страничните ефекти за новородени и кърмачета? На 3 месеца той показва повишаване на нивата на лактат, неутропения, анемия, тромбоцитопения, увеличаване на чернодробните трансаминази и повишаване на нивата на липидите, включително хипертриглицеридемия. Броят на съобщенията при по-възрастни бебета е много малък, така че е трудно да се идентифицира профил за тази извадка от пациенти.
Опитът с възрастни, лекувани с доза до 12 пъти препоръчителната дневна доза, не разкрива остри токсични ефекти. Периферната невропатия и чернодробните нарушения могат да възникнат като усложнения на хроничното предозиране. Средният хемодиализен клирънс на ставудин е 120 ml/min. Неизвестно е как това може да се използва за пълно елиминиране в случай на предозиране. Не е известно дали ставудинът се диализира чрез перитонеална диализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза
ATC код: J05AF04.
Stavudine е аналог на тимидин, in vitro антивирусно средство срещу ХИВ в човешки клетки. Той се фосфорилира от клетъчните кинази до ставудин трифосфат, който инхибира HIV обратната транскриптаза чрез конкуренция с естествения субстрат тимидин трифосфат. Той също така инхибира синтеза на вирусна ДНК, като причинява прекратяване на веригата на ДНК поради липсата на 3´ хидроксилна група, необходима за удължаване на ДНК. Клетъчна ДНК полимераза? чувствителен ли е и към инхибиране от ставудин трифосфат, докато клетъчната полимераза? и ß се инхибират в концентрация 4000 пъти и 40 пъти по-висока от необходимата за инхибиране на ХИВ обратна транскриптаза.
Лечението със ставудин може да повлияе мутацията, свързана с резистентност към зидовудин. Изолатите, съдържащи тези мутации, остават чувствителни към ставудин. Клиничното значение на тези находки е неизвестно.
Активността на ставудин се влияе от мултирезистентни мутации като Q151 M. Повече от 10 пъти по-ниска чувствителност към ставудин е съобщена при някои щамове с намалена чувствителност към зидовудин и ламивудин. Не са открити мутации с висока степен на специфична резистентност към ставудин in vivo.
Zerit с незабавно освобождаване е проучен в комбинация с други антиретровирусни средства, напр. диданозин, ламивудин, ритонавир, индинавир, саквинавир, ефавиренц и нелфинавир.
Две двойно-слепи клинични проучвания на тройна антиретровирусна терапия показват подобна антиретровирусна ефикасност на Zerit капсули с удължено освобождаване в сравнение с Zerit капсули с незабавно освобождаване, всяка в комбинация с ламивудин и ефавиренц.
Проучването AI455 099 продължи 48 седмици и представлява рандомизирано, двойно-сляпо, сравнително проучване, сравняващо капсули Zerit с удължено освобождаване (100 mg веднъж дневно) със Zerit (40 mg два пъти дневно) в комбинация с ламивудин (150 mg два пъти дневно). ефавиренц (600 mg веднъж дневно) при 783 нелекувани преди това пациенти със среден брой CD4 клетки от 277 клетки/mm3 (диапазон 61 до 1215 клетки/mm3) и средна плазмена концентрация на HIV-1 РНК от 4,80 log10 копия/ml (диапазон от 2,6 до 5,9 log10 копия/ml). Пациентите са предимно мъже (69%) с преобладаване на некавказки (58%) със средна възраст 33 години (диапазон от 18 до 69 години).
Проучването AI455 096 продължи 48 седмици, беше рандомизирано, двойно-сляпо, сравнително проучване, сравняващо ефикасността и поносимостта на Zerit капсули с удължено освобождаване (100 mg веднъж дневно) със Zerit (40 mg два пъти дневно) в комбинация с ламивудин (150 mg ). mg два пъти дневно) плюс ефавиренц (600 mg веднъж дневно) при 150 нелекувани преди това пациенти със среден брой CD4 клетки от 285 клетки/mm3 (диапазон от 63 до 962 клетки/mm3) и средна плазмена HIV-1 РНК от 4,65 log10 копия/ml (диапазон от 2,3 до 5,9 log10 копия/ml). Преобладаващо мъже (75%), бели (70%) със средна възраст от 34 години (от 20 до 69 години).