Приложение №. 1 към уведомлението за промяна, ев. №: 2016/05930-Z1B
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Zipwell 40 mg
Zipwell 60 mg
Zipwell 80 mg
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка твърда капсула съдържа зипразидониев хлорид в количество, съответстващо на 40 mg, 60 mg или 80 mg ziprasidone.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Zipwell 40 mg е: твърда желатинова капсула размер 4 със синьо тяло и синя капачка.
Zipwell 60 mg е: твърда желатинова капсула с размер 3 с бяло тяло и бяла капачка.
Zipwell 80 mg е: твърда желатинова капсула размер 2 с бяло тяло и синя капачка.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Зипразидон е показан за лечение на шизофрения при възрастни.
Зипразидон е показан за лечение на манийни или смесени епизоди на умерено биполярно разстройство при възрастни, деца и юноши на възраст 10-17 години (профилактика на епизоди на биполярно разстройство не е установена - вж. Точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни
Препоръчителната доза за остро лечение на шизофрения и биполярно разстройство е 40 mg зипразидон, приемани два пъти дневно с храна. След това дневната доза може да бъде коригирана в зависимост от индивидуалното клинично състояние до максимална доза от 80 mg два пъти дневно. Ако е показано, максималната препоръчителна доза може да бъде достигната още на 3-ия ден от лечението.
Особено важно е да не се превишава максималната доза, тъй като профилът на безопасност при дози над 160 mg/ден не е установен и зипразидон е свързан с дозозависимо удължаване на QT интервала (вж. Точки 4.3 и 4.4).
При поддържащо лечение на шизофрения пациентите трябва да приемат най-ниската ефективна доза; в много случаи може да е достатъчна доза от 20 mg два пъти дневно.
Пациенти в напреднала възраст
По-ниска начална доза не е рутинно показана, но трябва да се има предвид при пациенти на възраст над 65 години, когато клиничното им състояние налага това.
Употреба при бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. Точка 5.2).
Употреба при чернодробно увреждане
При пациенти с чернодробна недостатъчност трябва да се имат предвид по-ниски дози (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Препоръчителната доза за остро лечение на биполярна мания при деца и юноши (на възраст от 10 до 17 години) е еднократна доза от 20 mg зипразидон през първия ден от лечението с храна. След това зипразидон трябва да се прилага в две единични дневни дози с храна и дозата трябва да се титрира в продължение на 1-2 седмици, докато се достигне целевият диапазон от 120-160 mg/ден при пациенти с тегло ≥ 45 kg или 60-80 mg/ден в пациенти с тегло 500 ms се препоръчва прекратяване на лечението (вж. точка 4.3).
„Torsade de pointes“ се съобщава рядко в постмаркетинговия опит при пациенти с множество комбинирани рискови фактори, приемащи зипразидон.
Безопасността и ефикасността на зипразидон при лечението на шизофрения при педиатричната популация не са били.
Невролептичен малигнен синдром (НМС)
НМС е рядко, но потенциално фатално усложнение, за което се съобщава при антипсихотични лекарства, включително зипразидон. Управлението на NMS трябва да включва незабавно спиране на всички антипсихотични лекарства.
Сериозни кожни нежелани реакции
След излагане на зипразидон се съобщава за лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS). DRESS се състои от комбинация от три или повече от следните симптоми:
кожна реакция (като обрив или ексфолиативен дерматит), еозинофилия, треска, лимфаденопатия и едно или повече системни усложнения като хепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и перикардит.
Съобщава се за други сериозни кожни нежелани реакции, като синдром на Stevens-Johnson, след излагане на зипразидон.
Сериозните кожни нежелани реакции понякога са фатални. Преустановете лечението с зипразидон, ако се появят тежки кожни нежелани реакции.
Зипразидон има потенциал да причини тардивна дискинезия и други тардивни екстрапирамидни синдроми след продължително лечение. Известно е, че пациентите с биполярно разстройство са особено чувствителни към тази категория симптоми. Те са много по-чести, тъй като лечението продължава по-дълго и с увеличаване на възрастта.
Ако се появят признаци и симптоми на тардивна дискинезия, трябва да се обмисли намаляване на дозата или спиране на зипразидон.
Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с анамнеза за гърчове.
Чернодробно увреждане
Липсва опит в лечението при пациенти с тежко чернодробно увреждане, поради което зипразидон трябва да се използва с повишено внимание при тази популация пациенти (вж. Точки 4.2 и 5.2).
Повишен риск от мозъчно-съдови събития в популацията от деменция
В рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания при популацията с деменция е наблюдаван приблизително 3-кратно повишен риск от мозъчно-съдови нежелани събития с някои атипични антипсихотици. Механизмът на това увеличаване на риска е неизвестен. Не може да се изключи повишен риск при други антипсихотици или други групи пациенти. Zipwell трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с рискови фактори за инсулт.
Повишена смъртност при пациенти в напреднала възраст с деменция
Данните от две големи наблюдателни проучвания показват, че възрастните пациенти с деменция, лекувани с антипсихотици, имат нисък риск от смърт в сравнение с тези, които не са лекувани с антипсихотици. Няма достатъчно данни за надеждна оценка на точния размер на този риск и причината за повишения риск е неизвестна.
Zipwell не е одобрен за лечение на поведенчески разстройства, свързани с деменция.
Риск от венозна тромбоемболия
Съобщени са случаи на венозна тромбоемболия (ВТЕ) при употребата на антипсихотични лекарства. Тъй като пациентите, лекувани с антипсихотици, често са придобили рискови фактори за ВТЕ, всички възможни рискови фактори за ВТЕ трябва да бъдат идентифицирани преди и по време на лечението със Zipwell и трябва да се вземат предпазни мерки.
Съобщени са случаи на приапизъм при употребата на антипсихотици, включително зипразидон. Както при другите антипсихотици, тази нежелана реакция изглежда не зависи от дозата и не е свързана с продължителността на лечението.
Подобно на други лекарства, които са антагонисти на допамин D2 рецепторите, зипразидон може да повиши нивата на пролактин. Съобщава се за нарушения като галакторея, аменорея, гинекомастия и импотентност при съединения, повишаващи пролактина. Продължителната хиперпролактинемия, ако е свързана с хипогонадизъм, може да доведе до намалена костна плътност.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани фармакокинетични и фармакодинамични проучвания на зипразидон и други лекарства, които удължават QT интервала. Не може да се изключи адитивният ефект на зипразидон и тези лекарства, поради което зипразидон не трябва да се прилага с лекарства, които удължават QT интервала, като напр. антиаритмици IA и III. класове, арсенов триоксид, халофантрин, левометадилацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (вж. точка 4.3).
Не са провеждани проучвания за взаимодействие между зипразидон и други лекарства при деца.
Лекарства, които действат върху ЦНС/алкохол
Поради основния ефект на зипразидон, трябва да се внимава при едновременно приложение с други централно действащи лекарства и алкохол.
Ефект на зипразидон върху други лекарства
Проучване in vivo с декстрометорфан не показва значително инхибиране на CYP2D6 при плазмени концентрации 50% по-ниски от тези, постигнати след доза от 40 mg зипразидон два пъти дневно. Данните in vitro показват, че зипразидон може леко да инхибира CYP2D6 и CYP3A4. Малко вероятно е обаче зипразидон да има клинично значим ефект върху фармакокинетиката на лекарствата, метаболизирани от тези изоформи на цитохром Р450.
Перорални контрацептиви - зипразидон не е довел до значителни промени във фармакокинетиката на естрогенните (етинилестрадиол, субстрат на CYP3A4) или прогестероновите компоненти.
Литий - едновременното приложение на зипразидон няма ефект върху фармакокинетиката на лития. Тъй като зипразидон и литий са свързани с промени в сърдечната проводимост, тази комбинация може да представлява риск от фармакодинамични взаимодействия, включително аритмии, но в контролирани клинични проучвания комбинацията от зипразидон и литий не е показала повишен клиничен риск в сравнение с литий самостоятелно.
Данните за едновременното приложение на карбамазепинови стабилизатори на настроението са ограничени.
Фармакокинетичното взаимодействие на зипразидон с валпроат е малко вероятно поради липсата на общ метаболитен път за двете лекарства. В проучване с пациенти, едновременното приложение на зипразидон и валпроат показва, че средните концентрации на валпроат са в терапевтичния диапазон в сравнение с валпроат, прилаган едновременно с плацебо.
Ефект на други лекарства върху зипразидон
Кетоконазол (400 mg/ден), инхибитор на CYP3A4, повишава серумните концентрации на зипразидон с 60 ms и се наблюдава при 1,6% (128/7941) от пациентите, лекувани със зипразидон и 1,2% (12/975) от пациентите, лекувани със зипразидон. . Честотата на удължаване на QTc над 500 ms се наблюдава при 3 от 3266 (0,1%) лекувани с зипразидон пациенти и 1 от 538 (0,2%) пациенти, лекувани с плацебо. Подобни находки са наблюдавани в клинични изпитвания при биполярно разстройство.
В клинични проучвания на дългосрочно поддържащо лечение на шизофрения, пациентите, лекувани със зипразидон, понякога са имали повишени нива на пролактин, но са се връщали към изходното ниво при повечето пациенти без прекратяване на лечението. Освен това потенциалните клинични прояви (напр. Гинекомастия и уголемяване на гърдите) са редки.
Педиатрична популация
Педиатрична популация с биполярно разстройство и юноши с шизофрения
В плацебо-контролирано проучване при пациенти с биполярно афективно разстройство (на възраст 10-17 години), най-честите нежелани реакции (съобщавани с честота над 10%) са седация, сънливост, главоболие, умора, гадене и световъртеж. В плацебо-контролирано проучване на шизофрения при пациенти (на възраст 13-17 години) най-честите нежелани реакции (съобщавани с честота над 10%) са сънливост и екстрапирамидни нарушения. Честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции при тези пациенти обикновено са подобни на тези, съобщени при възрастни с биполярно разстройство или шизофрения, лекувани със зипразидон.
В клинични проучвания при биполярно разстройство при педиатричната популация зипразидон се свързва с подобно леко до умерено дозозависимо удължаване на QT интервала, както при възрастната популация. Тонично-клонични припадъци и хипотония не са докладвани в плацебо-контролирани проучвания на биполярно разстройство при педиатричната популация.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V.
4.9 Предозиране
Опитът с предозиране на зипразидон е ограничен. Най-високата потвърдена единична употреба на зипразидон е 12 800 mg. В този случай са докладвани екстрапирамидни симптоми и QTc интервал от 446 ms (без сърдечни проблеми). Като цяло, най-често съобщаваните симптоми на предозиране са екстрапирамидни симптоми, сънливост, тремор и тревожност.
Възможността за психологическо изтръпване, гърчове или дистонични реакции на главата и шията след предозиране създава риск от аспирация при предизвикано повръщане. Сърдечно-съдовото наблюдение трябва да започне незабавно и трябва да включва непрекъснато електрокардиографско наблюдение за откриване на възможни аритмии. Зипразидон няма специфичен антидот.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антипсихотици, производни на индол
ATC код: N05AE04.
Зипразидон има висок афинитет към допаминовия рецептор тип 2 (D2) и значително по-висок афинитет към серотониновия рецептор тип 2А (5HT2A). Използвайки позитронно-емисионна томография (PET), рецепторната блокада е по-голяма от 80% за серотонин тип 2А и над 50% за тип D2 12 часа след еднократна доза от 40 mg. Зипразидон също реагира със серотониновите рецептори 5HT2C, 5HT1D и 5HT1A, с афинитет към тези места, равен или по-голям от афинитета към D2 рецептора. Зипразидон има среден афинитет към невроналните предаватели серотонин и норадреналин. Зипразидон има умерен афинитет към хистаминови Н (1) - и алфа (1) рецептори. Зипразидон показва незначителен афинитет към мускариновите М (1) рецептори.
Доказано е, че зипразидон е антагонист на серотонинови рецептори тип 2А (5HT2A), както и на допамин тип 2 рецептори (D2). Смята се, че терапевтичната активност е медиирана отчасти чрез комбинация от тези два антагонистични ефекта. Зипразидон също е мощен антагонист на 5НТ2С и 5НТ1D рецептори, мощен агонист на 5НТ1А рецептори и инхибира обратното поемане на нерадрон на норадреналин и серотонин.
Научете повече за клиничните изпитвания
Шизофрения
В 52-седмично проучване зипразидон е бил ефективен за поддържане на клинично подобрение по време на непрекъснато лечение при пациенти, които са показали отговор на изходно ниво: не е имало ясна връзка доза-отговор между групите, лекувани със зипразидон. В това проучване, което включва пациенти както с положителни, така и с отрицателни симптоми, ефикасността на зипразидон е демонстрирана както при положителни, така и при отрицателни симптоми.
Честотата на наддаване на тегло, съобщавана като нежелано събитие в краткосрочните (4-6 седмици) проучвания на шизофрения, е ниска и идентична при пациенти, лекувани със зипразидон и плацебо (и двете 0,4%). По време на едногодишно плацебо-контролирано проучване, средни стойности за загуба на тегло, вариращи от 1 до 3 kg, са наблюдавани при пациенти, лекувани със зипразидон, в сравнение със средна загуба на тегло от 3 kg при лекувани с плацебо пациенти.
Метаболитни параметри, включително тегло и нива на инсулин на гладно, общ холестерол и триглицериди и индекс на инсулинова резистентност (IR) бяха измерени в двойно-сляпо, сравнително проучване на шизофрения. Не са наблюдавани значителни промени в нито един от тези метаболитни параметри при пациенти, получаващи зипразидон от началото на лечението.
Резултати от обширно проучване за безопасност след регистрация
Целта на рандомизирано проучване след разрешение при 18 239 пациенти с шизофрения над 1 година е да се определи дали ефектът на зипразидон върху QT интервала е свързан с повишен риск от несуицидна смъртност. Това проучване, проведено в рамките на естествената клинична практика, не показва разлика в общата несуицидна смъртност между лечението с зипразидон и оланзапин (първична крайна точка). Проучването също така не показва разлика във вторичните крайни точки на смъртност от всички причини, смъртност от самоубийства, смъртност от внезапна смърт, но се наблюдава незначително числено по-висока честота на сърдечно-съдова смъртност в групата, лекувана със зипразидон. Съществува и статистически значима по-висока честота на хоспитализация по каквато и да е причина в групата на зипразидон, главно поради разликите в броя на психиатричните хоспитализации.
Биполярно разстройство
Ефикасността на зипразидон при лечението на биполярно разстройство I при деца и юноши (на възраст от 10 до 17 години) е оценена в 4-седмично плацебо-контролирано проучване (n = 237) при хоспитализирани или амбулаторни пациенти, които отговарят на критериите DSM-IV за биполярно I разстройство с манийни или смесени епизоди със или без психотични прояви и са имали изходни Y-MRS резултати ≥17. Това двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване сравнява гъвкаво дозиран орален зипразидон (80-160 mg/ден (40-80 mg два пъти дневно) в 2 разделени дози при пациенти с тегло ≥45 kg; 40-80 mg/ден (20-40 mg два пъти дневно) при пациенти с тегло 70 ml/min) след перорално приложение на 20 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни. Не е известно дали серумните концентрации на метаболитите са повишени при тези пациенти.
При леко до умерено чернодробно увреждане (Child Pugh A или B) поради цироза, серумните концентрации след перорално приложение са с 30% по-високи и елиминационният полуживот е с около 2 часа по-дълъг, отколкото при нормалните пациенти. Ефектът на чернодробното увреждане върху серумните концентрации на метаболитите е неизвестен.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните данни за безопасност не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционалните проучвания на фармакологията за безопасност, генотоксичността и канцерогенния потенциал. Не е доказано, че зипразидон е тератогенен при репродуктивни проучвания при плъхове и зайци. Неблагоприятни ефекти върху плодовитостта и загубата на тегло при малките се наблюдават при дози, които индуцират женска токсичност за майката, като намаляване на наддаването на телесно тегло. Повишаване на перинаталната смъртност и забавено функционално развитие на потомството се наблюдава при плазмени концентрации при жени майки, екстраполирани до подобни максимални концентрации на терапевтични дози при хора.