Спестяване на дългосрочна памет след блокадата на консолидация - естествена комуникация

• елементи
• абстрактно
• Въведение
• резултатът
• дискусия
• методи
• елементи
• Хирургия и микроинфузия в дорзалния хипокампус
• Контекстуално обуславяне на страха
• Хибридизация на място
• Уестърн блотинг
• Повече информация
• Допълнителна информация
• PDF файлове
• Допълнителна информация
• Коментари

елементи

• митично морско чудовище
• Дългосрочна памет

абстрактно

Консолидацията на паметта се счита за процес, при който съхранените спомени стават нестабилни при извикване, което позволява актуализиране. Блокирането на рестабилизирането на паметта по време на консолидацията се счита за последица от постоянна амнезия. Целевото потискане на нивата на Zif268 или Arc в мозъка и инхибирането на протеиновия синтез след кратко отнемане води до невъзстановима ретроградна амнезия, известна като блокада на консолидация. Тези експериментални манипулации се считат за ключово доказателство за съществуването на консолидация. Тук обаче демонстрираме, че въпреки нарушаването на молекулярните корелати на възстановяването в хипокампуса, гризачите все още са в състояние да възстановят контекстуалните спомени. Нашите резултати поставят под въпрос виждането, че консолидацията е процес на независима памет и вместо това предполагат, че първоначално активираните молекулни събития при индукция водят до намаляване на преждевременното изчезване.

Теорията на консолидацията предполага, че стабилните консолидирани спомени могат при определени експериментални условия да влязат в нестабилно състояние при изтегляне, което ще позволи съхранената памет да бъде актуализирана или подобрена 1, 2. След това тези спомени трябва активно да се обновяват чрез процеса на консолидация, в противен случай те ще бъдат загубени, което води до постоянна амнезия 3, 4. Споменаването на паметта е придружено от специфични молекулярни процеси, включително експресията на гените Zif268 и Arc и синтеза на нови протеини. Доказано е, че нарушаването на тези молекулярни процеси след индукция на паметта при кондициониращи изследвания води до трайна амнезия, която се счита за ключова експериментална демонстрация на съществуването на консолидация като отделен процес на памет 4, 5 .

От друга страна, изземването на паметта също има потенциал да инициира изчезване на паметта 6. Изчезването се счита за нов процес на обучение, при който стимулите придобиват нови предсказващи свойства. Следователно изчезналите спомени се състезават за поведенчески контрол и поведението, предизвикано от първоначалната памет, се потиска 7, 8. Забележително е, че след изчезване поведението, предизвикано от паметта, може по-късно да бъде разкрито чрез експериментални манипулации, като напомнящ стимул 9. В проучванията за кондициониране изчезването се извършва, когато условната асоциация многократно се подновява или отменя за продължителен период, без допълнително укрепване 10, 11. По време на изземването трябва да се постигне внимателен баланс, като същевременно се запази първоначалната памет и се започне изчезване. Следователно е възможно молекулярните процеси, придружаващи началната фаза на запомнянето, да действат, за да ограничат преждевременното участие на изчезването, вместо да посредничат за консолидацията.

В нашия контекстуален протокол за кондициониране на страха при плъхове, целенасочено потискане на пластичността и свързаните с паметта молекули в дорзалния хипокампус по време на кратък опит да предизвика загуба на израз на паметта на страха 5. Опитахме се да разграничим две алтернативни обяснения за ролята на молекулярните събития, придружаващи ранното изземване на паметта (медиираща консолидация срещу ограничаване на изчезването), използвайки напомнящ стимул. Напомнянето за стимул беше безусловен стимул с ниска интензивност (US), под интензитета, необходим за създаване на ново кондициониране (допълнителна фигура 1) 12, 13. Изразът на спомена за страх след изчезване трябва да бъде възстановен чрез такъв коментар на US 9; експерименталната манипулация, която нарушава консолидацията, обаче трябва да доведе до трайна амнезия 4 и следователно паметта не трябва да се възстановява чрез напомняне.

Тук демонстрираме, че целенасоченото потискане на протеиновия синтез и експресията на свързаните с паметта молекули Zif268 и Arc, споменати с директни инфузионни антисмислени олигодезоксинуклеотидни агенти (ASO), които обикновено се използват за дефиниране на блокада на консолидация, не водят до трайна амнезия, защото страхът от паметта може да бъдат възстановени след напомнянето за САЩ. Тези резултати ни карат да преразгледаме феномените на консолидация на паметта като конструктивен, независим мнемоничен процес и вместо това предполагаме, че активният процес на индукция в дорзалния хипокампус ограничава изчезването на спомените, а не улеснява консолидацията.

резултатът

Плъховете (n = 30) бяха привикнали към нов контекст за 10 минути/ден в продължение на 3 дни преди кондициониране. Споменаването на страх от паметта 4 d по-късно се състои в излагане на плъховете на условен контекст (CS) за 2 минути (SR, къса индукция, n = 10) или 10 минути (LR, дълга индукция, n = 10). Контролните плъхове (n = 10) не бяха изтеглени (без отнемане). а ) Наблюдава се увеличаване на поведението на замразяване в САЩ по време на периода на кондициониране, но не е имало взаимодействие TEST × GROUP (F (2, 27) = 0,274, P = 0,763, повтарящи се мерки ANOVA). Групата LR показа намаляване на студа през последните 2 минути от сесията за оттегляне, което показва силно отпадане на сесията. ( б ) In situ хибридизация разкрива регулиране на експресията на Arc в CA1 30 минути след индукция (F (2, 27) = 15, 155, P = 0, 000, ANOVA). Това се дължи на увеличаване на експресията в групите SR и LR, с по-голямо увеличение, свързано със SR. * Р

а ) Плъховете бяха изложени на условия на кондициониране за 2 минути (n = 10) или 10 минути (n = 12) 2 d след CFC. Половината от плъховете са получили ARCMSO или ARCASO 1,5 часа преди изтеглянето. По време на първите 2 минути от тренировката за изчезване нямаше разлика в условния страх (F (1, 10) = 0,849, P = 0, 379, повтарящи се мерки ANOVA) и никакъв ефект на ARCASO върху изчезването по време на сесията (F (1, 10) = 3, 789, P = 0,08, повторни мерки ANOVA). ARCASO имаше ефект на замръзване преди оттегляне, измерен по време на тестове за отнемане (първо 2-минутно обучение за изчезване, PR-STM, LTM1 и LTM2) в 2-минутната група за отнемане (тест × инфузия; F (2,084, 16, 674) = 7 466)., P 25 или ново обучение 26 не подлежат на възстановяване на CR. Профилът на въздействието на ARCASO върху Чешката република, подобен на този на ZIFASO, съответства на факта, че Arc играе роля в предотвратяването на изчезването, а не в посредничеството при консолидацията. Освен това изключихме изискването за комбинирани дейности на Zif268 и Arc по време на консолидацията чрез съвместно вливане на ZIFASO и ARCASO преди Словашката република (допълнителна фигура 5).

Всички плъхове получиха интрахипокампална инфузия на анизомицин (ANI) или PBS веднага след кратка 2-минутна сесия за отнемане (SR) 2 d след CFC, последвана от нов кръг от инфузии след CFM теста, който едновременно беше прекратен с 2 s, 0,25 mA d по-късно (LTM1, n = 5 за групите ANI/ANI и PBS/PBS). Анизомицин след SR влошава CFM при LTM1 (тест x инфузия; F (1,8) = 9,521, P = 0,015, повторни мерки ANOVA). Възстановяването на CR се наблюдава от напомнянето на САЩ, въпреки допълнителните вливания на анизомицин, за да се избегне остатъчно обучение или подобряване на паметта, което води до липса на групови разлики в тестовете LTM2 и LTM3 2 и 38 дни по-късно (F (1, 8) = 0,4409) ., P = 0,540, повторни измервания ANOVA). Резултатите се отчитат като средно ± sem d, дни.

Изображение в пълен размер

дискусия

В заключение, наблюденията, че CFM могат да бъдат получени с помощта на реагенти, често използвани за дефиниране на блокада на консолидация, ни карат да преразгледаме явленията на консолидацията на паметта като конструктивен независим мнемоничен процес. Всъщност преходният характер на дефицитите на CFM от инхибиторите на протеиновия синтез по време на споменатото време беше съобщено преди това 28, 29. Ние добавяме допълнителна тежест към тези изследвания, като показваме възстановяване въпреки нарушаването на специфични молекулярни корелати на консолидацията. В допълнение, тези резултати се потвърждават от проучвания при хора, които показват малко доказателства за консолидиране на зависими от хипокампала спомени след получаване на 30, 31, 32. Въпреки че не можем да изключим възможността консолидация да съществува за други видове асоциативна памет, като емоционална памет, базирана на амигдала 4, в бъдеще ще е необходим по-систематичен разследващ подход, ако тълкуванията, основани на изчезване, бъдат отхвърлени в полза на консолидационните възгледи от отнемане на паметта. - индуцирана амнезия чрез различни експериментални интервенции. Един пример за запазване на паметта в такива случаи подкрепя интерпретацията на явленията, основана на изчезване.

Нашите резултати показват, че когато се споменава паметта, има динамичен баланс между поддържане на значимостта на първоначалната памет и изчезване. Ние показваме, че при условия на краткосрочно изземване Zif268 и Arc-зависимите клетъчни процеси в хипокампуса са склонни да изчезват, а не да посредничат за консолидацията. Според този модел промените в експресията на гени като Zif268 и Arc в ранната фаза на отнемане блокират преждевременното участие на изчезването. В резултат на това инхибирането на експресията на тези гени се проявява като по-бърз процес на изчезване, който след това може да бъде получен по-късно чрез напомняне. Въпреки това, при условия на отнемане, които благоприятстват изчезването, като по-продължителна индукция, тези молекулни инхибитори на изчезване са неактивни и изчезването може да продължи. Поради идентифицирането на активен молекулярен процес, който предотвратява изчезването на паметта, може да се изведе по-проста теоретична рамка при оценка на мястото на действие на леченията, които засягат експресията на паметта; или пряко въздействие върху изчезването, или върху регулаторните механизми, които регулират изчезването.

Накратко, ние демонстрираме възстановяване на контекстуалните спомени, въпреки нарушаването на молекулярните корелати на повторното уплътняване в хипокампуса. По този начин оспорваме процеса на консолидация като отделен процес на мнемонична памет и предполагаме, че молекулярните събития, първоначално активирани при индукция, действат, за да ограничат преждевременното изчезване. Нашите резултати вместо това предполагат, че когато паметта е извикана, има динамичен баланс между поддържане или укрепване на първоначалната памет и изчезване.

методи

елементи

Субектите са възрастни мъжки плъхове с качулки Lister с тегло 280-350 g. Те бяха поставени по двойки, в помещения за поддръжка, поддържани при 21 ° C при обратен светлинен цикъл (12 часа светлина/тъмнина; светлини при 2200 часа). Всички експерименти бяха проведени в тъмното на плъхове. Храната и водата бяха свободно достъпни по време на експеримента. Всички процедури бяха извършени в съответствие с одобрението на Органа за хуманно отношение към животните и етична оценка към Университета в Кардиф и Закона за животните (научни процедури) в Обединеното кралство от 1986 г. (PPL 30/2236 и 30/2722 Проектни лицензи). Изчисленията на размера на пробата бяха извършени на //www.stat.uiowa.edu/

rlenth/мощност. Всички CFC плъхове бяха включени в окончателния анализ на данните, освен ако не е изрично посочено.

Хирургия и микроинфузия в дорзалния хипокампус

Контекстуално обуславяне на страха

Повече информация

Как да цитирам тази статия: Trent, S. et al. Спестете дългосрочна памет след блокиране на консолидацията. Нат. Общ. 6: 7897 doi: 10, 1038/ncomms8897 (2015).