елементи
абстрактно
Заден план
Контролът на приема на храна в среди с лесен достъп до високо възнаградени храни е предизвикателство за повечето съвременни общества. Комбинацията от налтрексон и SR бупропион (NB32) с удължено освобождаване (SR) се използва за контрол на загуба на тегло и затлъстяване. Въпреки това, ефектите на NB32 върху мозъчните вериги, участващи в регулирането на приема на храна, са неизвестни. Тук използвахме функционално картиране на плътността на връзката (FCD), за да оценим ефектите на NB32 върху мозъка в покой на FC.
методи
Тридесет и шест здрави жени са били подложени на ядрено-магнитен резонанс (MRI) преди и след 4 седмици лечение с NB32 (n = 16) или плацебо (n = 20). При всяко посещение на изображения се извършва 5-минутно функционално ЯМР функционално ЯМР сканиране след 15 часа гладуване. Мозъчните региони на FC, които показват значителни групови ефекти върху FCD, впоследствие бяха оценени с помощта на корелационни анализи на семената и воксела. Характеризирахме връзките между мерките за FCD и желанието за контрол в резултатите от въпросника Контрол на консумацията на храна.
резултатът
След лечение с NB32, групата показа по-ниска локална и глобална FCD от групата на плацебо в дясната горна теменна кора и долна локална FCD в лявата средна фронтална извивка. Корелационният анализ на семена и воксели за сперма от дясната горна част на теменната кора показва по-висок положителен FC с дорзална предна цингуларна извивка (ACC), двустранен инсула и ляв превъзходен париетален извивка и по-силен отрицателен FC с дясна долна фронтална извивка и десен превъзходен парентерален NB с плацебо. Освен това групата с NB32 показа значителна корелация между локалната промяна в FCD след лечение в лявата средна предна гируса и оценката за контрол на желанието (r = 0,519, p = 0,0339).
заключения
Лечението с NB32 намалява локалния и глобален FCD в горната теменна кора и увеличава неговата свързаност с ACC (включително приписване на видимост), инсула (интероцепция) и намален локален FCD в медиалната префронтална кора (желание), което може да бъде основата за подобрен контрол на NB32 над поведенческо поведение. ClinicalTrails.gov: NCT00711.
Въпреки че много сигнали, регулиращи приема на храна, идват от вътрешни източници, които наблюдават метаболитния статус на организма (т.е. лептин, инсулин, грелин, PYY), променливи, различни от хранителните нужди, също влияят силно върху приема на храна. Те включват приятни сензорни реакции от храната, емоционални променливи и фактори на околната среда [1]. Нарушената мозъчна чувствителност към тези нехранителни променливи може да доведе до прекомерно хранене и затлъстяване. Когнитивните и афективни процеси са нерегулирани в хранителното поведение на затлъстелите индивиди [2]. Особено важни са възнагражденията и условните реакции, причинени от вкусните храни. Проучванията с функционален магнитен резонанс (fMRI) показват, че индивидите със затлъстяване са имали силен зависим от кръвта отговор на кислорода (BOLD) в области на мозъка, свързани с мотивацията (дорзален стриатум), атрибута на слюнката (орбитофронтална кора) и обработката на информацията за островния вкус по време на последващо нагоре. изображения на висококалорични храни (които действат като силни хранителни стимули, които създават апетит [3, 4]). Освен това индивидите със затлъстяване показват по-голямо дезинхибиране в сравнение с индивидите с наднормено тегло, което е свързано с намалено активиране на предната цингуларна извивка (ACC) при излагане на хранителен стимул [5].
Предишни проучвания показват, че хроничната употреба на стимуланти води до невроадаптация в мозъка и пречи на функционалната свързаност в покой (FC) между областите на мозъка и мрежите, участващи в хранителните навици [10, 11]. Изследване на състоянието на fMRI в състояние на покой, оценяващо FC в мозъка на затлъстели индивиди, показва промени в мрежите, участващи в възнаграждението и колебанията в храната след една нощ на гладуване [12]. Понастоящем обаче ефектите от лечението с NB32 върху FC или FC картографиране на плътността (FCD) са неизвестни. Нискочестотни колебания (5 минути; всяко медицинско състояние, което може да промени мозъчната функция или противопоказания за ЯМР.
Уча дизайн
Получаване на въпросници
ЯМР събиране на данни
При всяко посещение на изображения, ние провеждахме 5-минутно fMRI сканиране в покой (T2 * - претеглена единична градиентна ехопланарна последователност на изображения в 4-тесла MRI скенер за цяло тяло Varian/Siemens, TR/TE = 1600). 20 ms, дебелина на рязане 4 mm, междина 1 mm, 33 коронални среза, размер на матрицата 64 × 64, разделителна способност 3, 1 × 3, 1 mm и ъгъл 90 °. Субектите държаха очите си отворени по време на сканирането. Пълнителят се използва за минимизиране на движението. След всеки цикъл на fMRI се наблюдава движението на субекта [22]. Използван е „безшумен“ подход за получаване, за да се сведе до минимум ефектът на смущения от шума на скенера по време на fMRI [23]. Също така събрахме анатомични изображения, използвайки T1-претеглена триизмерна модифицирана контролирана равновесна импулсна последователност на Фурие и модифицирана T2-претеглена хиперехопоследователност. Тези изображения са изследвани от невролог, за да се изключат грубите морфологични аномалии в мозъка.
Картографиране на FCD
Функционалните изображения бяха преработени, нормализирани в пространството на Института по неврология в Монреал (размер на воксела: 3 × 3 × 3 mm 3), филтрирана лента 0, 01–0, 1 Hz и времеви точки с прекомерно движение (изместване на рамката> 0,5 Бяха премахнати колебанията в интерфериращия сигнал на бялото вещество, цереброспиналната течност и целия мозък, както и шест параметъра на движение (получени от стъпката на пренареждането) и техните производни на времето (общо 18 регресори) бяха премахнати от данните. След това се изчислява локален и глобален FCD [24] за всяка времева поредица от изображения, като се използва праг на корелация r = 0,6 [25]. Картирането на мозъка на FCD се изглажда с 6 mm пълно ядро на Гаус до половината максимум.
Корелация между семената и воксела
Областите на интерес бяха определени като клъстери, идентифицирани чрез SPM (групов ефект: PLB срещу NB32) и бяха избрани като семенни зони (сфери с радиус от 8 mm, центрирани върху координатите на пиковите пикове) за изчисляване на FC карти. Силата на FC за всеки воксел се изчислява, като се използва коефициентът на корелация на Пиърсън между средния вариращ във времето сигнал в спермата и всеки воксел в мозъчните воксели. Трансформацията на Фишър се използва за преобразуване на корелационни карти в карти с нормално разпределени коефициенти.
Статистически анализи
Двупосочната ANOVA е внедрена в модела SPSS22 с ефекти от групата (NB32, PLB) и времето (изходно ниво, 1 месец по-късно) върху DBEQ оценката [17], подкала за контрола на общия сбор и въпрос №. 19 в COEQ [18]. ]. В SPM8 беше приложена двупосочна ANOVA за моделиране на ефектите от групата (NB32, PLB) и времето (изходно ниво, 1 месец по-късно) върху FCDM и FC на базата на семена. Статистическата значимост се базира на корекции на фамилни грешки (FWE) за множеството прагове, определящи клъстери P 0, 1; маса 1). Не са наблюдавани ефекти от 4-седмично лечение върху телесното тегло и резултатите от DBEQ нито в групата NB32, нито в групата PLB (всички P> 0,05; Таблица 2). Въпреки това, резултатът от контрола на апетита след 4 седмици лечение намалява значително както в групите NB32, така и в PLB (F (1, 34) = 9, 693, p = 0.007). В началото няма значителни разлики в групата на FCD (gFCD) или локалната FCD (IFCD). След 4 седмици лечение, групата NB32 показва по-ниски стойности на gFCD и lFCD в областта на дясната горна теменна кора на границата между BA39 и BA7 и долната lFCD в лявата средна предна гируса (BA9/BA44/BA/13/BA6) от групата PLB (фиг. 1 и таблица 3).
Маса в пълен размер
Маса в пълен размер
SPM води до мозъчни региони със значителна разлика в функционалната плътност на свързаност между групата NB32 и групата PLB (ниво на клъстера P FWE)
резултати от SPM анализ на корелация на семена и воксели, показващи области на мозъка, които имат значителна функционална свързаност с отлична париетална лобула; горен ред: по-голяма функционална свързаност с отлична париетална крушка в групата NB32 от групата PLB; долен ред: по-силна антикорелация с дясна висша теменна кора за група NB32, отколкото за група PLB (ниво на клъстера P FWE
Корелация на промените между локалната функционална плътност на свързаност (IFCD) в лявата средна предна извивка и оценката на контролното желание в групата NB32 (Фиг. 3а, n = 16, r = 0,519, p = 0, 039 ) и със стойности на резултатите не. 19 (като цяло колко трудно беше да контролирате храненето си?) COEQ в групата NB32 (Фиг. 3b, n = 16, r = 0, 544, p = 0, 026 )
Изображение в пълен размер
FCD в хипоталамуса, за който априори бихме предположили, че е чувствителен към лечение с NB32, не показва значителни разлики в групата на изходно ниво или след 4 седмици лечение с NB32.
дискусия
След 4 седмично лечение се появяват значителни разлики между групата, лекувана с NB32 и групата, лекувана с PLB. По-конкретно, NB32 е свързан със значително намаляване на IFCD и gFCD в дясната горна теменна кора (BA7/BA40) и в IFCD в лявата средна предна извивка и с повишена свързаност между горната париетална кора и ACC, инсула и ляв връх. париетална извивка (BA7), като същевременно показва повишена антикореална свързаност с дясната долна предна извивка.
заключение
Значителното намаляване на FCD в дясната горна теменна кора и лявата средна предна извивка след 4 седмици лечение в групата NB32 предполага, че комбинираният подход към медикаментозното лечение засяга церебралния FC при жени със затлъстяване и наднормено тегло. Терапията с NB32 увеличи FC париеталната кора с лимбични области, участващи в обработката на флуктуации и награди и с намален FCD в префронталните области на медиите, участващи в контрола на желанието. Промените в FCD след терапия с NB32 могат да помогнат за по-доброто разбиране на нервните механизми, медииращи терапевтичните ползи от NB32 при затлъстяване.
Благодаря
Функционално MR изследване беше проведено в Националната лаборатория Brookhaven с подкрепата на Orexigen Therapeutics Inc. (G-JW), Китайския научен съвет (JZ) и отчасти от Програмата за вътрешни изследвания на Националния институт за алкохолизъм и злоупотреба с алкохол, Z01AA3 (G-JW, DT, ESK, CEW и NDV). Благодарим на Карън Апелског-Торес за подготовката на протокола за изследване, Милард Джейн за набирането на субекти, Барбара Хъбард и Полин Картър за грижа за пациентите и Ейми Халзет и Дюи Маклин от Orexigen Therapeutics Inc. за научно изследване на ръкописа.