Видео: Нутригеномика - парите отново хвърлени? Как да увеличим подвижността на сперматозоидите? (Февруари 2021)
елементи
- Мониторинг на околната среда
- Мъжки фактор безплодие
- патогенеза
Пестицидите включват голяма група молекули, които се използват в целия свят за подобряване на ефективността и добива на земеделие. Техните ползи често са засенчени от вредното въздействие върху нецелевите организми, включително хората. 1 Пестицидите, които имат вредно въздействие върху човешкото здраве, включват хлорорганичните пестициди в горната част на списъка поради техния висок транспортен потенциал и молекулярни свойства. 2, 3
Ендосулфан (ES) е хлорорганичен пестицид, свързан с вредни странични ефекти при хората, които включват спекулирано безплодие и тератогенни ефекти. 4 Няма молекулярни проучвания, изследващи основния механизъм на действие на ES в резултат на увреждане на клетките, нестабилност на генома и влошено здраве. Неотдавнашно проучване на Sebastian и Raghavan 5 демонстрира механизма на ES-медиирана тестикуларна токсичност и мъжко безплодие, използвайки мишка модел система.
При сравняване на експериментално потвърдена бионаличност при мишки и известни концентрации на ES, отчетени на случаен принцип и професионална експозиция при хора, прибягнахме до физиологично значими сублетални концентрации на ES в проучването. На цялото телесно ниво ES причинява по-големи колебания в теглото при мъжете в сравнение с жените. Нивата на червените кръвни клетки, левкоцитите и тромбоцитите също са били повлияни от експозицията на ES, което предполага токсичност. CD19 + клетките също показват вариации при третирани животни, което предполага въздействие върху нивата на лимфоидната система.
Подробни хистопатологични анализи разкриват, че черният дроб, белите дробове и тестисите са засегнати във всички органи, докато мозъкът, червата и бъбреците не показват признаци на токсичност. Това беше отразено и на функционално ниво.
В тестисите се наблюдава висока степен на атрофия и тубулна некроза, като много тестикуларни тубули имат напълно или частично изчерпани сперматогониални майчини клетки и сперматиди. По-нататъшни подробни анализи с помощта на TUNEL теста разкриват дългосрочна смърт на тестикуларните клетки, което показва трайно увреждане.
След експозиция на ES, активиран от флуоресценция анализ на клетъчно сортиране на различни сперматогенни клетъчни популации в различни времеви моменти, обхващащи сперматогенезата, показва значително намаляване на G1 (сперматоцити и неподвижни майчини клетки), S (делящи се майчини клетки), G2/M (4 n) и 1 n (сперматиди) клетки. Тези резултати показват, че лечението с ES значително нарушава пълния цикъл на сперматогенезата, причинявайки атрофия на тестисите и изчерпване на клетъчните популации.
Въпреки че сперматозоидите изглеждат нормални с непокътната морфология на главата, куката и опашката, след лечение с ES се наблюдава незабавно намаляване на целостта на хроматина, което се потвърждава от тест за дисперсия на сперматозоиди, който може да се отдаде на повишени нива на реактивни кислородни видове (ROS). Интересното е, че след експозиция на ЕС се наблюдава драматично намаляване на броя на сперматозоидите. Въпреки че е отбелязано значително намаляване на броя на активните подвижни сперматозоиди, увеличаването на немоторичните сперматозоиди също е очевидно поради увреждане на тестисите и смърт. Тези резултати разкриха, че броят и качеството на епидидималните сперматозоиди са сериозно компрометирани от експозицията на ЕС.
Драматичните ефекти върху броя и подвижността на сперматозоидите влияят ли върху плодовитостта? Това изглежда е така. Обширни експерименти за чифтосване, използващи мъжки мишки, лекувани с ES, разкриват, че броят на безплодните мъже се е увеличил след излагане на ES. Това предполага, че намаленият брой и подвижност на сперматозоидите допринасят за безплодие при мъжете. Когато сме изложени както на мъже, така и на жени, не откриваме синергични ефекти върху нивата на плодовитост, което предполага, че индуцираното от ES безплодие може да бъде специфично за мъжете.
В заключение авторите демонстрират, че използвайки различни подходи, заедно с патофизиологични промени, ES предизвиква максимален ефект върху тестисите, което причинява клетъчна смърт и изчерпани популации на тестисите. Индуцираните от ES промени в тестисите зависят от сперматогенезата и водят до намаляване на качеството и количеството на спермата, което води до безплодие при мъжете (Фигура 1в).
Механизъм на действие на ЕС, водещ до мъжко безплодие. а ) Триизмерна структура на свързване на ЕС към андрогенния рецептор с помощта на докинг проучвания. Водородната връзка с андрогенния рецептор Thr877 (AR), важна връзка, която улеснява тяхното взаимодействие, е показана с пунктирана зелена линия. ( б ) Имунохистохимия, показваща намалена експресия на AR в третираните с ES участъци на тестисите. ° С ) Събития, водещи до мъжко безплодие след излагане на ЕС. Вероятният AR антагонизъм може да е отговорен за органоспецифичността на ефекта на ES. В тестисите той предизвиква атрофия на тестисите, обеднява клетъчните популации в семенните каналчета и засяга сперматогенезата, което от своя страна води до качествено и количествено намаляване на епидидималните сперматозоиди, завършващо с мъжко безплодие.
Изображение в пълен размер
Интересното е, че лечението с ES доведе до ROS-медиирано увреждане на ДНК и повишени нива на грешка, податливо на ДНК възстановяване, което води до нестабилност на генома (Sebastian and Raghavan 5). Това наблюдение, комбинирано с физиологичните ефекти на EC, ни дава нова перспектива за механизмите на EC-медиирана токсичност.
Няколко хлорорганични пестициди са ендокринни разрушители, които действат като андрогенни или естрогенни антагонисти. Предишни проучвания показват, че ES може да действа като антагонист на андрогенния рецептор (AR). 6, 7 В допълнение към конвенционалните богати на AR органи като тестисите и простатата, белите дробове също са богати на експресия на AR. Докинг проучвания и биоинформатични анализи показват, че ES наистина може да се свърже със мястото на свързване на AR лиганда, със значителна енергия на свързване в сравнение с енергията на дихидротестостерона, неговия естествен лиганд, което подсилва такава хипотеза (Фигура 1а). Важното е, че открихме намаляване на AR-положителните клетки на Sertoli след лечение с ES, което показва специфично изчерпване на клетките на Sertoli (Фигура 1b). Следователно, наблюдаваната органна специфичност на действието на ES може да бъде свързана с AR и молекулните резултати от този аспект трябва да бъдат допълнително проучени.
Това проучване е особено интересно предвид нарастващата загриженост относно рисковете за здравето от пестициди и липсата на разбиране по въпроса. 8, 9, 10, 11 Освен това повдигнатите въпроси са глобални опасения поради нарастващата световна търговия със селскостопански продукти и липсата на подходящи мерки за контрол на качеството, свързани с използването на пестициди в няколко държави. 11 Това проучване би могло да бъде разширено и върху други спектри на пестициди с такива спекулирани неблагоприятни ефекти и би било първа стъпка към по-добре рационализирано използване на пестициди в полза на човечеството.