- елементи
- абстрактно
- Основното
- Терапия със стволови клетки за rdeb
- Генна терапия за rdeb
- Бъдещи стратегии
елементи
- заболявания
- Педиатрични изследвания
- Регенеративна медицина
- Терапевтични средства
абстрактно
Епидермолизата на булозата се класифицира като генодерматоза, наследствено генетично заболяване на кожата, което води до тежки хронични мехури по кожата с болезнени и животозастрашаващи усложнения. Въпреки че понастоящем няма лечение за епидермолитична булоза, съпътстващият напредък в терапията с гени и стволови клетки се сближава към комбинаторни терапии, които обещават клинично значимо и подобряване през целия живот. Последните проучвания, използващи хематопоетични стволови клетки и мезенхимни стромални/стволови клетки за лечение на епидермолитични булони, показват потенциал за устойчиво и ефективно управление на най-тежките случаи. Напредъкът в използването на генна терапия и техники за генна модификация, свързани с развитието на индуцирани плурипотентни стволови клетки от пациенти с епидермолитична булоза, позволяват автоложни терапии, получени от специфична за пациента възобновяема популация от клетки. Тук описваме нови лечения за епидермолитична булоза и други генодерматози, заедно с обсъждане на техните ползи и ограничения като ефективни терапии.
Основното
Булозната епидермолиза (EB) принадлежи към група редки генетични нарушения на кожата, причинени главно от мутации в гени, които кодират протеини на извънклетъчната матрица. EB се характеризира с постоянни мехури по кожата и болезнени лезии. Рецесивната дистрофична епидермолитична булоза (RDEB), една от най-тежките форми на EB, се причинява от загубата на функционални мутации в основния протеин на извънклетъчната матрица тип VII (C7) (1). Загубата или намалената функция на C7 води до отслабване на структурната архитектура на дермално-епидермалната връзка (DEJ) и лигавиците, където се отлага C7 (Фигура 1). Тази загуба на структурна опора води до образуване на мехури и усложнения, включително стесняване на хранопровода, деформация на ръкавицата, сърбеж и болезнени мехури (2, 3). Децата с RDEB са засегнати от раждането, с малко или никакво облекчение, въпреки постоянните грижи и обширните превръзки на рани (4).
Изображение в пълен размер
В нормална кожа фибробластите и кератиноцитите произвеждат C7 близо до DEJ и в отговор на увреждане или нараняване на тъканите (5, 6, 7). Чрез локална координация между системни имунни клетки, които регулират възпалителните и лечебни реакции, човешката кожа е в състояние да регенерира увредената тъкан и да поддържа хомеостатично състояние. Въпреки това, в случая на RDEB, поддържащите клетки близо до DEJ не са в състояние да произведат функционален C7 и да генерират нормален лечебен отговор. В допълнение, хроничните рани, като тези, наблюдавани при пациенти с RDEB, показват ограничена способност за реконструкция на извънклетъчния матрикс по продуктивен начин, което допълнително ограничава способността на RDEB да регенерира кожата.
Въпреки че много признаци и симптоми на RDEB са очевидни при раждането, някои аспекти на патологията на заболяването имат прогресивен характер. Загубата на физическа бариера и нарушаването на имунологичната функция на кожата води до персистиращи хронични инфекции, придобита антибиотична резистентност и може да стане неефективно при интервенционни терапии. Устойчивата активност на TGF-β и произтичащата от това контрактилна фиброза от хронично заздравяване на рани водят до псевдосиндактична (8). В допълнение, пациентите с RDEB се борят с твърда храна, което води до недохранване, и развиват ожулвания на роговицата, които се влошават с времето (9). В допълнение, много пациенти с RDEB развиват агресивна форма на плоскоклетъчен карцином по-късно в живота (10, 11, 12, 13). Тъй като това системно заболяване променя живота, трябва да се обмисли терапия със стволови клетки - с потенциал за справяне с основната причина за разстройството чрез осигуряване на източник на нормален C7 през целия живот -.
Терапия със стволови клетки за rdeb
Истинският потенциал на iPSCs за лечение на RDEB е да извлекат трансплантируеми клетки с функционален C7. Способността на iPSCs да извличат ендодерма, мезодерма и ектодерма клетки ги прави полезни за RDEB и други заболявания с разширени ефекти (40, 41). Образуването на функционални хематопоетични клетки от iPSC, които са способни да се разцепват, също е област на напредъка в научните изследвания (42, 43, 44, 45). Локалното инжектиране на фибробласти на ръба на хронична ерозия при пациенти с RDEB увеличава заздравяването на рани през първите 28 дни (46). След първоначалния прозорец за подобрение обаче промените в зарастването между местата на фибробластите или инжектирането на носител не се различават значително.
Тъй като кожните мехури и произтичащите от това хронични отворени рани са основно усложнение при пациенти с RDEB, много работа е свършена за решаването на този проблем, от образуването на триизмерна еквивалентна на кожата тъкан (47) до генерирането на кератиноцити от ремонтирания RDEB iPSC (39). Макар и обещаващи, има много бариери пред използването на получени от iPSC клетки за автоложна клетъчна терапия, включително генетична и епигенетична нестабилност и ефикасност и безопасност след трансплантацията (48).
Генна терапия за rdeb
Бъдещи стратегии
Тъй като фенотипният комплекс RDEB предизвиква каскада от вторични патологични последици, успешното лечение вероятно ще изисква комбинаторни стратегии (Фигура 2). Въпреки че HCT е обещаващо за лечение на RDEB, HCT е процедура с присъщи рискове, включително неуспех на присадката, заболяване присадка срещу гостоприемник, преходно отслабена имунна система и странични ефекти на химиотерапията (16, 70). Въпреки че употребата на HCT за лечение на RDEB крие свои собствени рискове и не всички лекувани пациенти са показали драстично подобрение, потенциалът за лечение на HCT или други стволови клетки е обещаващ и трябва да бъде допълнително наблюдаван и подобряван. Изучаването на биологичните механизми, разкрити от терапията със стволови клетки, като НСТ и генна терапия, ще бъде полезно при насочването на бъдещите ни подходи. Подгрупа или подгрупа от клетки, получени от НСТ, които са ефективни в производството на С7 и медиират заздравяването на рани, не са адекватно характеризирани, въпреки че някои проучвания предоставят известна представа за това кои клетки могат да бъдат отговорни (21, 71). Идентифицирането на тези подгрупи може да помогне за промяна на протокола за трансплантация или за разширяване на терапията по начини, които увеличават производството на С7 при пациенти, които не реагират добре на НСТ.
Изображение в пълен размер
Освен това заздравяването на рани е сложен процес и не е ясно дали има няколко типа клетки, отговорни за важни процеси, необходими за достатъчно и дългосрочно подобряване на кожата RDEB, т.е. заздравяване на рани, производство на C7, реепителизация и продължителност. - DEJ стабилност (7, 46, 72). Разбира се, може да има имунни клетки, които са важни в ранните етапи на зарастване на рани и производството на извънклетъчен матрикс, но които не допринасят за дългосрочните клетъчни популации в кожата (73, 74, 75). И обратно, може да има някои подгрупи на стволови клетки, като MSC или хематопоетични стволови клетки, които допринасят за клетъчните отдели на увредената кожа чрез диференциация или трансдиференциация, но които изискват определени условия и време, за да осигурят значим терапевтичен ефект извън първоначалната вълна на диференцирани имунни клетки (14, 18, 76). Необходимо е задълбочено проучване на тези аспекти, за да се разбере сложността на използването на терапии със стволови клетки за лечение на RDEB. Други терапии, като антифиброза или противовъзпалителни лекарства, C7 протеинова терапия и терапия със стволови клетки, като листа от кератиноцити с генетично коригирани щамове, също имат потенциала да подобрят общото състояние на пациентите с RDEB (52, 68) 77 ).
Възможно е да има други, все още неизползвани, клетъчни терапии, които биха могли да бъдат ефективни при лечението на определени състояния при пациенти с RDEB, като използването на лимбални стволови клетки или трансплантации на роговица за лечение на често срещани и изтощителни ожулвания на роговицата (78, 79). Трябва да се извършват и дългосрочни проучвания на тези терапии, включително дали честотата на плоскоклетъчния карцином се е променила (11, 12).
Постигнат е напредък, но трябва да се направи много, за да се постигне лечение за RDEB (Фигура 3). Бъдещите подходи трябва да се фокусират върху бъдещето. Например, по отношение на генната терапия, може да е по-безопасно и по-полезно да се фиксира генът вътрешно в дългосрочен план, отколкото да се осигури изкуствен външен източник на клетки. По отношение на стволовите клетки, осигуряването на стволови клетки, които осигуряват терапевтични ползи вътрешно, като хематопоетични стволови клетки, може да осигури по-системни ползи от лечението с други клетъчни възможности. Въпреки че е трудно да се реши вътрешната част - генетичният компонент, както и клетъчният компонент на RDEB - това може да е най-добрият подход към трайните ползи отвън.
Напредъкът в терапията с RDEB през последните 15 години, на клетъчно ниво (отгоре) и генетично ниво (отдолу). Време, свързано с CRISPR; CRISPR, редовно групирани кратки палиндромни повторения; MSC, мезенхимна стволова/стромална клетка; RDEB, рецесивна дистрофична епидермолитична булоза; SIN, инактивиращ; TALEN, транскрипционен активатор-подобен ефектор нуклеаза.
Изображение в пълен размер
Отчет за финансова подкрепа
Благодарим ви за подкрепата от безвъзмездните средства на NIH NHLBI R01 AR063070 (JT) и NIH Training Grant T32 GM113846 (NGO).