КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Cimzia 200 mg инжекционен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 200 mg certolizumab pegol на ml.
Certolizumab pegol е Fab 'фрагмент от рекомбинантно, хуманизирано антитуморно некротизиращо фактор алфа (TNFα) антитяло, получено от Escherichia coli и конюгирано с полиетилен гликол (PEG).
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Инжекционен разтвор (инжекция).
Бистър до опалесциращ, безцветен до жълт разтвор. РН на разтвора е приблизително 4.7.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Cimzia, в комбинация с метотрексат (MTX), е показан за:
- лечение на умерен до тежък активен ревматоиден артрит (RA) при възрастни пациенти, когато отговорът на модифициращите заболяването антиревматични лекарства (DMARDs), включително MTX, е неадекватен. Cimzia може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато продължаването на лечението с MTX не е подходящо.
- лечение на тежки, активни и прогресиращи RA при възрастни, които все още не са лекувани с MTX или други DMARD.
Доказано е, че Cimzia намалява скоростта на прогресия на ставното увреждане, измерена рентгенологично, и подобрява физическата функция, когато се прилага в комбинация с MTX.
Cimzia е показан за лечение на възрастни пациенти с тежък активен аксиален спондилартрит, състоящ се от:
Анкилозиращ спондилит (AS)
Възрастни пациенти с тежък активен анкилозиращ спондилит, които не реагират адекватно или не понасят нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС).
Аксиален спондилоартрит без рентгенови данни за AS
Възрастни пациенти с тежък активен аксиален спондилартрит без рентгенови доказателства за AS, но с обективни доказателства за възпаление поради повишен С-реактивен протеин (CRP) и/или ядрено-магнитен резонанс (MRI), които не са реагирали адекватно на НСПВС или които не ги понасяйте.
Cimzia, в комбинация с MTX, е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни, когато отговорът на DMARD е недостатъчен.
Cimzia може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към метотрексат или когато продължаването на лечението с метотрексат не е подходящо.
За подробности относно терапевтичните ефекти вижте точка 5.1.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да започне от лекар - специалист с опит в диагностиката и лечението на заболявания, за които е показана Cimzia, който ще наблюдава хода на лечението. Пациентите трябва да получат специална предупредителна карта.
Препоръчителната начална доза Cimzia за възрастни пациенти е 400 mg (дадени като две 200 mg подкожни инжекции) на седмици 0, 2 и 4. Ако е подходящо, метотрексат трябва да продължи при ревматоиден артрит и псориатичен артрит по време на лечението с Cimzia.
Поддържаща доза Ревматоиден артрит
След началната доза препоръчителната поддържаща доза Cimzia при възрастни пациенти с ревматоиден артрит е 200 mg на всеки 2 седмици. След потвърждаване на клиничния отговор може да се обмисли алтернативна поддържаща доза от 400 mg на всеки 4 седмици. Ако е подходящо, MTX трябва да продължи по време на лечението с Cimzia.
След началната доза препоръчителната поддържаща доза Cimzia при възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит е 200 mg на всеки 2 седмици или 400 mg на всеки 4 седмици.
След началната доза препоръчителната поддържаща доза Cimzia при възрастни пациенти с псориатичен артрит е 200 mg на всеки 2 седмици. След потвърждаване на клиничния отговор може да се обмисли алтернативна поддържаща доза от 400 mg на всеки 4 седмици. Ако е подходящо, MTX трябва да продължи по време на лечението с Cimzia.
За показанията, изброени по-горе, наличните данни показват, че клиничен отговор обикновено се постига в рамките на 12 седмици от лечението. Продължаването на лечението трябва да бъде внимателно преоценено при пациенти, за които не е доказано, че се възползват от лечението през първите 12 седмици от лечението.
Пациентите, които пропуснат доза, трябва да бъдат посъветвани да инжектират друга доза Cimzia веднага щом си спомнят и след това да продължат да инжектират следните дози, както е указано първоначално.
Специални групи пациенти
Педиатрична популация (на възраст 4 месеца)
Пациентите в групата на Cimzia + MTX са имали по-значително намаление от изходното ниво на DAS 28 (ESR) в сравнение с групата на плацебо + MTX, което е било наблюдавано още през седмица 2 и продължило до седмица 52 (p 4 месеца) като фактори и изходно ниво стойности като ковариация.
Реакция на физическата функция и последици за здравето
От 1 седмица до края на проучванията, пациентите, лекувани с Cimzia при RA-I и RA-II, са имали значително подобрение на физическата функция, оценено от въпросника за оценка на здравето (HAQ-DI) и умора (HAQ-DI) в сравнение с изчерпване на плацебо), докладвано съгласно скалата за оценка на умората (FAS). И в двете клинични проучвания пациентите, лекувани с Cimzia, съобщават за значително по-добри подобрения в обобщенията на физическите и психичните компоненти на SF-36 и в резултатите от всички области. Подобренията във физическата функция и HRQoL продължиха 2 години в неослепеното разширено проучване RA-I. Лекуваните с Cimzia пациенти съобщават за статистически значими подобрения в Проучването за производителност на труда в сравнение с плацебо.
В проучването C-EARLY пациентите, лекувани с Cimzia + MTX, съобщават за значително подобрение на болката на 52-та седмица в сравнение с плацебо + MTX, както е оценено от Patient Assessment of Arthritis Pain (PAAP) - 48,5 срещу - 44, 0 (средно най-ниските квадрати ) (стр. 6).
Реакция на физическата функция и последици за здравето
В клинично изпитване PsA001 пациентите, лекувани с Cimzia, съобщават за значителни подобрения във въпросника за оценка на здравето (HAQ-DI), оценката на PAAP за артритна болка и умора (изтощение), както се вижда от скалата за оценка на умората (FAS) - скала за оценка на умората) към плацебо. Пациентите, лекувани с Cimzia, съобщават за значителни подобрения в качеството на живот, свързано със здравето, измерено чрез качеството на живот на псориатичния артрит (PsAQoL) и SF-36 физически и психически компоненти и производителността на псориатичния артрит на работното място и у дома, отчетени в проучването за производителност на труда в сравнение с плацебо. Тези подобрения продължиха до 48-та седмица.
Общият дял на пациентите с откриваеми антитела срещу Cimzia поне веднъж е бил 9,6% в плацебо контролирани проучвания за РА. In vitro неутрализиращи антитела са открити при приблизително една трета от пациентите с положителни антитела. Пациентите, лекувани едновременно с имуносупресори (MTX), произвеждат по-малко антитела от пациентите, които първоначално не са приемали имуносупресори. Образуването на антитела е свързано с по-ниски плазмени концентрации и при някои пациенти с по-ниска ефикасност.
При 2 дългосрочни (до 5 години експозиция) открити проучвания общият дял на пациентите с откриваеми антитела срещу Cimzia поне веднъж е бил 13% (8,4% от общия брой пациенти са имали преходно производство на антитела и други 4.7% от пациентите са имали постоянно производство на антитела).). Общият процент на пациентите, които са били положителни за производството на антитела и са имали трайно намалени плазмени концентрации, се оценява на 9,1%. Както при плацебо-контролираните проучвания, производството на антитела е свързано с по-ниска ефективност при някои пациенти.
Фармакодинамичен модел, базиран на данни от III. фаза на клиничното проучване, приблизително 15% от пациентите се очаква да развият антитела в рамките на 6 месеца при препоръчваната доза (200 mg на всеки 2 седмици след началната доза) без съпътстващо лечение с MTX. Този брой намалява с увеличаване на дозите на едновременно лечение с MTX. Тези данни са в съответствие с наблюдаваните данни.
Общият процент на пациентите с антитела срещу Cimzia, открити поне веднъж до 24 седмица, е бил 4,4% в плацебо-контролирано проучване фаза III при пациенти с аксиален спондилартрит. Производството на антитела е свързано с намалена плазмена концентрация на лекарството.
Общият процент на пациентите с антитела срещу Cimzia, открити поне веднъж до 24 седмица, е 11,7% в плацебо-контролирано проучване фаза III при пациенти с псориатичен артрит. Производството на антитела е свързано с намалена плазмена концентрация на лекарството.
Данните представляват дела на пациентите, при които ELISA тестове за наличие на антитела към Cimzia и зависят до голяма степен от чувствителността и специфичността на този тест.
В допълнение, появата на антитела при оценката може да бъде повлияна от редица фактори, включително обработка на проби, време на вземане на проби, едновременно прилагани лекарства и основно заболяване. Поради тези причини не е подходящо да се сравнява наличието на антитела към Cimzia с присъствието на антитела към други TNF антагонисти.
5.2 Фармакокинетични свойства
Плазмените концентрации на certolizumab pegol са добре пропорционални на дозата. Фармакокинетиката, наблюдавана при пациенти с ревматоиден артрит, е в съответствие с тази, наблюдавана при здрави индивиди.
След подкожно приложение максималните плазмени концентрации на цертолизумаб пегол са достигнати между 54 и 171 часа след инжектирането. Бионаличността (F) на цертолизумаб пегол след подкожно приложение в сравнение с интравенозно приложение е приблизително 80% (диапазон от 76% до 88%).
При фармакокинетичен анализ на популацията от пациенти с ревматоиден артрит очевидният обем на разпределение (V/F) се оценява на 8,01 l.
Биотрансформация и елиминиране
ПЕГилирането, ковалентното свързване на ПЕГ полимери към пептиди, забавя елиминирането на тези вещества от кръвообращението по няколко механизма, включително намален бъбречен клирънс, намалена протеолиза и намалена имуногенност. Следователно, Certolizumab pegol е Fab 'фрагмент на PEG-конюгирано антитяло за удължаване на крайния полуживот на елиминиране на плазмата на Fab' фрагмента до стойност, сравнима с пълна молекула на антитяло. Полуживотът на крайната фаза на елиминиране (t1/2) е приблизително 14 дни за всички тествани дози.
Клирънсът след подкожно приложение се оценява на 21,0 ml/h при фармакокинетичен анализ на популация с ревматоиден артрит, с индивидуална вариабилност от 30,8% (CV) и интраиндивидуална вариабилност от 22,0%. Наличието на антитела към цертолизумаб пегол води до приблизително 3-кратно увеличение на клирънса. В сравнение с човек с тегло 70 kg, клирънсът е с 29% по-нисък при отделни пациенти с RA с тегло 40 kg и с 38% по-висок при пациенти с тегло 120 kg.
Fab 'фрагментът се състои от протеинови компоненти и се смята, че се разгражда до пептиди и аминокиселини чрез протеолиза. Деконюгираният PEG компонент бързо се елиминира от плазмата и се екскретира бъбречно до неизвестна степен.
Бъбречна недостатъчност
Не са провеждани специфични клинични проучвания за оценка на ефекта на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на цертолизумаб пегол или неговата PEG фракция. Фармакокинетичният анализ на популация пациенти с леко бъбречно увреждане не показва ефект на креатининовия клирънс. Няма достатъчно информация, за да се препоръча доза за умерено до тежко бъбречно увреждане. Смята се, че фармакокинетиката на PEG фракцията на цертолизумаб пегол зависи от бъбречната функция, но не е оценена при пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани специфични клинични проучвания за оценка на ефекта от чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на цертолизумаб пегол.
Пациенти в напреднала възраст (≥ 65 години)
Не са провеждани специфични клинични проучвания при пациенти в напреднала възраст. При фармакокинетичен анализ на популацията от пациенти с ревматоиден артрит обаче не се наблюдава ефект на възрастта, 78 пациенти (13,2% от населението) са на възраст 65 години или повече, като възрастният пациент е на 83 години.
Полът няма ефект върху фармакокинетиката на цертолизумаб пегол. Тъй като клирънсът намалява с намаляването на телесното тегло, жените обикновено могат да постигнат малко по-висока системна експозиция на цертолизумаб пегол.
Въз основа на данни от II. и III. На фазата на клиничното проучване е определена връзката експозиция-отговор на популацията между средната плазмена концентрация на certolizumab pegol по време на интервала на дозиране (Cavg) и ефикасността (ACR 20 дефиниция на отговора). Характеристиката Cavg, която представлява половината от максималната вероятност за ACR 20 отговор (EC50), е 17/g/ml (95% CI: 10-23 µg/ml).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Основни предклинични проучвания за безопасност са проведени при маймуни Cynomolgus. При плъхове и маймуни при дози, по-високи от тези при хора, е установено, че клетъчната вакуолация е хистопатологично присъстваща главно в макрофаги на няколко органа (лимфни възли, места за инжектиране, далак, надбъбречни жлези, шийка, шийка, съдов плексус и съдови епителни клетки). ). Вероятно това откритие се дължи на клетъчното поглъщане на PEG компонента. In vitro функционални проучвания на човешки вакуолизирани макрофаги показват, че всички изследвани функции са запазени. Проучвания при плъхове показват, че> 90% от прилагания ПЕГ се елиминира в рамките на 3 месеца след еднократна доза, като екскрецията с урината е основният път на екскреция.
Certolizumab pegol не реагира кръстосано с TNF на гризачи. Следователно бяха проведени репродуктивни токсикологични проучвания с хомоложна група, разпознаваща TNF на плъхове. Уместността на тези данни при оценката на човешкия риск може да бъде ограничена. Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху майчиното здраве или плодовитостта на жените, ембрио-фетални, пери- и постнатални репродуктивни индекси при плъхове, на които е даден PEGylated Fab 'фрагмент анти-плъх TNFα (cTN3 PF) след упорито потискане на TNFα. Намалена подвижност на сперматозоидите и тенденция към намаляване на броя на сперматозоидите се наблюдават при мъжки плъхове.
Проучванията за разпределение показват, че прехвърлянето на cTN3 PF през плацентата и кърмата в циркулацията на плода и новороденото е незначително. Данните от in vitro модел на човешки плацентарен трансфер предполагат нисък или незначителен трансфер във феталното отделение (вж. Точка 4.6).
В предклиничните проучвания не са наблюдавани мутагенни или кластогенни ефекти. Не са провеждани проучвания за канцерогенност с certolizumab pegol.